干细胞治疗糖尿病的临床成果展示

糖尿病患者主要潜在问题之一是由于慢性炎症、内皮功能受损、自由基增多、多元醇途径增加及蛋白质糖基化导致的心血管风险升高，进而引发一系列血管事件，影响大多数组织，是肾衰竭、视力丧失、缺血性心脏病、中风和外周动脉闭塞性疾病的主要原因。因此，有专家提出糖尿病本质上属于一种慢性疾病，将来的胰岛β细胞移植有可能治愈糖尿病。

由于间充质干细胞（MSCs）具有消除炎症和促进内源性组织细胞再生的功能，间充质干细胞也被研究应用于糖尿病的治疗。 较早的动物实验证明，经体外诱导培养，间充质干细胞可分化为分泌胰岛素的β细胞样细胞，降低糖尿病老鼠血糖水平。随后进一步发现，间充质干细胞输注后胰岛β细胞微环境得到改善，比如局部免疫反应被抑制，缺血缺氧得到改善，这有助于保护胰岛β细胞免受进一步损伤。

因此，在间充质干细胞治疗糖尿病的临床研究中，间充质干细胞存在两种状态：①经过诱导培养，能分泌胰岛素；②不经过诱导培养。目前临床研究中常用糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素用量这两个指标来判断间充质干细胞治疗糖尿病的疗效。

一、1型糖尿病

1型糖尿病属于一种自身免疫性疾病，由自身T细胞异常激活，不断攻击胰岛β细胞，使得β细胞凋亡或坏死，引起胰岛素不足，出现高血糖症状。阻断T细胞对β细胞的破坏及促进β细胞再生，是治愈1型糖尿病的两个策略，也是1型糖尿病研究的重点方向和巨大挑战。

干细胞治疗1型糖尿病的临床案例

9例临床研究评估自体骨髓间充质干细胞治疗1型糖尿病的疗效，年龄18~40岁，初诊首治患者，给与自体骨髓MSCs (2.1~3.6)x10⁶/kg 外周静脉治疗；在10周及1年后的时间点，治疗组和对照组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和C-肽没有差异。

5例1型糖尿病酮症酸中毒患者接受健康异体骨髓间充质干细胞和对症处理，其中间充质干细胞静脉输入，按体重1×10⁶间充质干细胞/kg；1例患者在3个月内无需依赖胰岛素，2例患者在2年内胰岛素用量减少；间充质干细胞治疗有效的患者3年内的HbA1c均能维持较低水平。

28例单纯1型糖尿病患者纳入一个随机对照双盲临床研究，所有患者均给与常规基础治疗，其中15例患者给与2次脐带MSCs静脉输入治疗（1.5~3.2 x10⁷个细胞），中间相隔一个月，整个临床研究观察了2年，治疗组HbA1c水平低于对照组，而且胰岛素使用量下降约50%。

5例1型糖尿病患者接受1次自体骨髓MSCs（培养3~4周）进行静脉输注，MSCs输注量为（95~97）×10⁶。自体骨髓间充质干细胞治疗1个月后，胰岛素日剂量水平从63±8.83降至50.2±12.1U（P=0.064，无统计学差异）；间充质干细胞治疗3个月后瘦素水平显著升高（P=0.016），HbA1c水平有下降趋势（P=0.84）。

从上述三个临床研究报道来看，暂时可以得出一些结论：

①1型糖尿病患者自体骨髓间充质干细胞不适合用来自体治疗；

②健康患者的间充质干细胞输入治疗可降低胰岛素使用量，说明胰岛β细胞数量或功能得到一定恢复；

③临床研究例数偏少，各研究对照组病情不一致，治疗方案不一致，导致结果可能出现偏差。因此，这些临床研究的案例并不适合进行meta分析。

二、干细胞治疗2型糖尿病的临床案例

动物实验证明了间充质干细胞可治疗II型糖尿病，提高胰岛素和C-肽分泌量，增强胰岛素敏感性，降低血糖水平。与间充质干细胞治疗其他适应证一样，多次注射间充质干细胞能维持较长疗效，且疗效优于单次注射。

2型糖尿病的发病机制复杂，病情进展到体内胰岛素相对不足之时，需要额外注射胰岛素治疗。目前，间充质干细胞治疗2型糖尿病的出发点在于，经过间充质干细胞治疗后，患者是否能摆脱胰岛素治疗？间充质干细胞治疗2型糖尿病的总体概括见下表。

大部分临床研究均显示，间充质干细胞输入治疗后，患者胰岛素的使用量下降比较明显，且效果能维持数月至一年半。也有临床研究显示间充质干细胞并不能明显提高2型糖尿病患者胰岛素敏感性，不能减少胰岛素的使用量。下面逐一详细汇报各临床研究的基本情况。

三、间充质干细胞治疗糖尿病有效的临床报道

一个安慰剂对照的临床试验，同时比较评价骨髓间充质干细胞（1.0 x 10⁶/kg）和骨髓单个核细胞（MNC，1.0×10⁹/人）治疗2型糖尿病的疗效；治疗组每组均10例患者，胰腺动脉介入方法单次输注治疗；1年后，MSCs治疗组患者的胰岛素使用量减半，但HbA1c和C-肽没有明显变化；MNC治疗组患者的胰岛素使用量也减半，C-肽明显提高，但是HbA1c无明显变化。

61例（18~60岁）2型糖尿病患者随机分为2组，治疗组给与脐带间充质干细胞治疗，每月输注一次，连续2次，外周静脉输入，细胞数为(5.3~8.9)x10⁷，观察评价时间为3年；间充质干细胞治疗组患者的胰岛素使用量同样下降约50%，同时HbA1c下降明显，但1年半以后胰岛素使用量和和糖化血红蛋白HbA1c开始缓慢升高；在3年时间点，治疗组胰岛素使用量依然低于对照组，但是HbA1c已经没有差异。

6例不伴随并发症的难治性胰岛素依赖性2型糖尿病患者（27~51岁），每2周数输注一次，连续2次，给与（0.79~0.95）x10⁶/kg的脐带MSCs外周静脉注射；观察周期为2年，1例患者在3个月、2例患者在6个月摆脱胰岛素治疗，且C-肽水平也随着升高；剩下3例患者胰岛素使用量在6个月后开始恢复到治疗前水平，甚至有2例超过之前的用量。

10例胰岛素依赖性2型糖尿病患者（48~82岁），均有严重的心肾血管疾病并发症，接受胎盘来源的间充质干细胞治疗，每月输注一次，连续3次，外周静脉输入，(1.22~1.51)x10⁶/kg；6个月后，患者体内的胰岛素水平升高，提示胰岛β细胞功能得到一定程度恢复，且4例患者胰岛素使用量减半，所有患者的HbA1c均显著下降。

22例不伴随并发症的2型糖尿病患者（18~70岁），17例同时接受口服降糖药和胰岛素治疗，先给与外周静脉输入脐带MSCs，5天后给与胰腺动脉介入方式输入同量的间充质干细胞，剂量为1×10⁶/kg；1个月后，HbA1c和C-肽轻微改善，此后至1年时间内胰岛素用量逐渐减少至一半；虽然胰岛素用量一年内持续下降，但1个月后患者餐后血糖和HbA1c维持稳定水平，HbA1c并不随着胰岛素用量减少而下降，且治疗前后空腹血糖没有变化；意外的是，患者体内的CD3⁺T淋巴细胞和CD4⁺T淋巴细胞的数量均下降。

四、间充质干细胞治疗糖尿病无效的临床报道

一个多中心随机安慰剂对照临床试验，不伴随并发症的2型糖尿病患者，口服降糖药不能稳定血糖，且使用胰岛素不超过7天；患者单次静脉注射异体骨髓MSCs，根据MSCs的细胞数不同分为3组，每组均为15例患者，剂量如下：0.3×10⁶/kg组、1.0×10⁶/kg组、2.0×10⁶/kg组；12周内，2.0×10⁶/kg组患者的HbA1c下降明显，但其它观察指标没有明显改变。这是一个高质量的临床研究，但是从结果来看，即使给与高剂量MSCs（2.0×10⁶/kg）治疗，单次注射不能让2型糖尿病患者明显收益。

18例不伴随并发症的2型糖尿病患者（23~65岁），每2周输注一次，连续3次，给与(1~3) x10⁶/kg的脐带MSCs外周静脉注射；经过MSCs治疗后，18例患者被分为有效组（8例）和无效组（10例）；在有效组中，空腹血糖和餐后血糖有明显改善，但胰岛素使用量略为下降，从0.96到0.78 IU/day/kg（P=0.085），HbA1c和C-肽没有明显变化，Treg细胞含量显著升高，但其他淋巴细胞亚群没有明显变化。

五、间充质干细胞和其他细胞联合使用治疗糖尿病

印度的一个研究小组不区分糖尿病分型，而是直接将11例胰岛素依赖性糖尿病患者纳入研究组（未明确指出是哪型糖尿病）；先在体外诱导异体脂肪来源的MSCs分泌胰岛素，抽取患者骨髓进行造血干细胞（HSCs）培养8天后，通过手术方法，在腹部大网膜静脉注射分泌胰岛素的MSCs和HSCs；同时给与患者200cGY连续5天的放射，以预防细胞输入引发的排异反应；观察了12个月后，9例患者的胰岛素使用量明显下降，2例患者没有明显变化。该研究小组随后进行一个对照临床试验，相同的治疗方案，只是研究比较自体干细胞和异体干细胞治疗1型糖尿病的疗效差异；结果发现自体干细胞治疗的患者C-肽升高明显，而其他的指标都没有差异。

中国的一个研究小组亦开展相似但相对比较简单点研究方案，即脐带MSCs（1.0×10⁶/kg）联合自体骨髓单个核细胞（BM-MNC，106.8×10⁶/kg）胰腺动脉介入方法单次输注治疗1型糖尿病；1年后，21例患者的HbA1c和胰岛素使用量略为下降，分别为HbA1c从平均8.6%降到7.5%，胰岛素用量从0.9降到0.6 IU/天/kg。

六、小结

从目前临床研究结果来看，“间充质干细胞治疗糖尿病”此论断实属不妥，因为暂时还没有严格临床试验证明间充质干细胞可以代替常规降糖药和胰岛素。

但目前的研究支持间充质干细胞可应用于糖尿病患者，尤其是2型糖尿病，在一定程度上能保护胰岛β细胞功能，提高机体对胰岛素敏感性。脂肪来源的间充质干细胞在2型糖尿病大鼠输注后24小时内通过促进肝糖原合成和抑制肝糖原生成显著降低血糖。 间充质干细胞的使用是否能维持血糖稳定性？

间充质干细胞的使用能否预防或治疗并发症？这些问题源于前期探索性临床研究，需要在未来的临床研究中解决。

免责说明：来源│间充质干细胞     撰文│东海先生，本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。