干细胞治疗糖尿病微血管并发症的前景

人们对干细胞治疗糖尿病并发症的临床应用的期望越来越高，因为干细胞移植主要通过血管生成/保护、神经伸长/保护和抗炎作用来改善组织病理学异常。

---

糖尿病神经病变、肾病和视网膜病变属于糖尿病微血管并发症，具有共同的发病和进展机制。除了慢性高血糖引起的代谢异常的四种经典机制（多元醇途径活性增加、晚期糖基化终产物增加、氧化应激增加和蛋白激酶C活性改变）之外，慢性炎症和衰老也会影响糖尿病的进展。它会引起血流障碍，包括血管内皮细胞功能障碍和组织功能障碍。尽管血糖控制对于抑制糖尿病微血管并发症很重要，但仍需要更有效的治疗方法来改善组织病理学异常。

为了抑制和治疗糖尿病微血管并发症的发病和进展，需要一种与复杂的发病和进展机制相对应的多方面作用的治疗方法。近年来，干细胞移植疗法有望对心血管、神经和炎症等多种疾病有效。干细胞移植的主要治疗机制是血管生成/血管保护、神经保护和抗炎作用。由于干细胞移植的这些治疗机制与糖尿病微血管并发症的发生机制一致，其治疗效果可期。

干细胞移植治疗使用多种细胞类型，如骨髓间充质干细胞（MSC）、脂肪间充质干细胞、脐带血间充质干细胞、牙髓干细胞（DPSC）和胚胎干细胞/诱导多能干细胞衍生的细胞。特别是间充质干细胞，包括DPSCs，易于提取，具有优异的自我增殖能力，并能分泌多种因子。间充质细胞可以分化为中胚层来源的组织，如骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞和血管细胞，以及分化为外胚层来源的神经细胞和一些内胚层来源的肝细胞。利用间充质干细胞的免疫抑制作用，同种异体间充质干细胞治疗移植物抗宿主病已应用于临床，取得了良好的效果。然而，除临床试验外，干细胞疗法仍处于研究阶段，以动物实验为主。

人们发现，许多移植的干细胞在一段时间后会从移植部位消失。移植早期阶段干细胞的各种分泌组被认为在其效果中发挥着重要作用。各种类型的干细胞移植治疗糖尿病微血管并发症的结果已有报道。许多动物实验报道干细胞移植改善了糖尿病微血管并发症的组织学异常，并通过其血管生成/血管保护、神经伸长/保护和抗炎作用显示出治疗效果（图1）。

干细胞移植治疗糖尿病神经病变可提高神经传导速度、增加神经血流量并改善感觉障碍。组织学检查表明干细胞移植可改善腓肠神经的形态异常。糖尿病周围神经中坐骨神经中单核细胞/巨噬细胞的数量以及炎症巨噬细胞相关基因（例如肿瘤坏死因子-α）的表达增加。

DPSC移植可改善坐骨神经的慢性炎症。移植的大部分给药部位是后肢骨骼肌；然而，一些报告证实静脉注射也有一定的效果。MSC的培养上清液含有许多分泌组，体外研究证实给予MSC的培养上清液可以延长背根神经节神经元的神经突。已证实干细胞移植可改善糖尿病模型的表皮内神经密度。

在糖尿病肾病中，观察到形态异常，例如肾小球肥大、足细胞损伤和丢失、细胞外基质增加、系膜细胞增多、肾小球基底膜增厚以及肾小球和间质纤维化。干细胞移植治疗糖尿病肾病的动物研究主要是在肾包膜下或静脉内进行的。间充质干细胞移植降低了血清肌酐水平和尿微量白蛋白尿，以及肾脏中的炎症细胞浸润和炎症。它抑制细胞因子表达，并改善肾小球和基质纤维化。

糖尿病视网膜病变的干细胞移植通常涉及玻璃体内给药。由于干细胞移植的血管生成作用，需要关注糖尿病视网膜病变的加重。然而，在针对糖尿病视网膜病变进行干细胞移植的动物实验中，没有观察到糖尿病视网膜病变的恶化。玻璃体内移植间充质干细胞可改善视网膜血管功能障碍、视网膜电图反应和视网膜血管渗漏。间充质干细胞移植还增加了视网膜脑源性神经营养因子的水平，在糖尿病视网膜病变中，视网膜神经节细胞增加后，视网膜脑源性神经营养因子的水平降低。

干细胞移植中已经研究了几种方法，例如施用MSC并将其分化为神经干细胞。干细胞悬浮液已在许多情况下使用。据报道，在糖尿病肾病中，将片状干细胞移植到肾被膜下的方法也有效。然而，由于糖尿病和衰老导致的间充质干细胞功能障碍会对移植效果产生不利影响。

据报道，用药物或脐带提取物改善干细胞功能后进行移植，可以提高干细胞移植的效果。使用DPSC（MSC的一种）是避免糖尿病和衰老导致干细胞功能障碍的另一种方法，因为DPSC可以从年轻时因正畸治疗而移除的牙齿中分离和培养，并冷冻保存。间充质干细胞的免疫抑制作用可能使同种异体移植能够用于移植物抗宿主病以外的疾病。

如上所述，干细胞移植治疗的大部分效果被认为是由移植早期阶段移植细胞的分泌组介导的。因此，来自干细胞的分泌组，例如分泌因子、细胞外囊泡和外泌体微核糖核酸的施用已被研究并报道为一种有用的治疗方法，其无需使用细胞即可发挥干细胞移植的效果。

人们对干细胞治疗糖尿病微血管并发症的临床应用的期望越来越高，因为干细胞移植主要通过血管生成/保护、神经伸长/保护和抗炎作用来改善组织病理学异常。

尽管干细胞种类繁多，但间充质干细胞在糖尿病微血管病变方面已被广泛研究，其安全性已被目前的临床应用所证实。糖尿病引起的干细胞功能障碍是一个必须解决的问题。由于动物研究表明，干细胞分泌蛋白组对糖尿病微血管并发症的治疗有效，希望这种方法能够更接近临床应用。

参考资料：Naruse K. Prospects of stem cell therapy for diabetic microvascular complications. Journal of Diabetes Investigation. 2023 Jan;14(1):3-5. DOI: 10.1111/jdi.13916. PMID: 36222711; PMCID: PMC9807142.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。