利用自体间充质干细胞治疗1型糖尿病的案例报告

概述：1型糖尿病 (DM) 是儿童中最常见的慢性代谢疾病之一。该疾病与免疫系统失调有关，导致自身耐受性丧失和自身反应性T淋巴细胞破坏胰腺β细胞。调节β细胞稳态对于维持最佳血糖控制以及预防并发症的发展至关重要。外源性胰岛素和口服降糖药无法实现这一点，因为它们无法解决1型糖尿病的核心病理。

本报告描述了一名17岁女性患者的病例，该患者的血糖水平波动且糖基化血红蛋白高，对常规疗法没有反应。在接受两次基于细胞的治疗后，一年内，血糖得到最佳控制，抗胰岛素抗体呈阴性。患者能够停止使用胰岛素，至今未出现任何不良反应。患者整体健康状况有所改善，现在已摆脱与她之前的糖尿病状态相关的任何症状。

间充质干细胞 (MSC) 具有免疫调节和促血管生成特性，可能有助于阻止β细胞破坏。此外，MSC可以保留残留的β细胞质量并促进内源性β细胞再生。这些细胞能够分化为对葡萄糖有反应的胰岛素分泌细胞，使其成为治疗和预防1型糖尿病并发症的理想候选者。

介绍

1型糖尿病 (DM) 是儿童中最常见的内分泌和代谢疾病之一。它是一种自身免疫性疾病，特征是胰岛细胞破坏，主要由免疫效应细胞对内源性β细胞抗原发生反应引起。胰腺β细胞破坏最终导致绝对胰岛素缺乏。遗传和环境因素以及免疫机制紊乱被认为是1型糖尿病的病因。

传统上，T1DM的治疗采用胰岛素疗法，根据定期血糖监测调整胰岛素类型和剂量。然而，这些药物在预防糖尿病酮症酸中毒等并发症方面作用不大，因为它们没有解决该疾病的核心病理。

研究表明，使用间充质干细胞 (MSC) 的细胞疗法可诱导胰腺胰岛素分泌细胞再生。这些细胞还能抑制针对新形成的β细胞的免疫反应，而这些β细胞又能够在改变的免疫环境中存活。

以下病例报告描述了MSCs在治疗对常规疗法反应不满意的T1DM中的应用。

利用自体间充质干细胞治疗1型糖尿病的案例报告

患者12岁时，首次出现腹痛和排尿频率增加。她多次晕厥，这归因于全身无力。在反复出现上述症状后，医生建议她进行常规检查以检测是否患有糖尿病。在注意到空腹、餐后和随机血糖水平不规律后，医生建议患者进行检查以检测是否有抗胰岛素抗体（C肽、胰岛细胞和谷氨酸脱羧酶）。患者胰岛细胞抗体呈阳性，C肽水平低（0.2ng/mL），随后被诊断为1型糖尿病。医生建议患者进行胰岛素治疗，尽管如此，她的血糖水平仍然升高，偶尔波动导致晕厥。她按照医生的建议调整了饮食并开始定期锻炼，但总体健康状况并没有得到很大改善。15岁时，她患上了糖尿病酮症酸中毒，因此住院一个月。由于对常规治疗的结果不满意，她随后来到我们医院就诊，其糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平为11.5。

同意和伦理批准

按照我们机构采用的标准格式，在进行细胞治疗之前，我们获得了患者的知情同意。细胞治疗方案已获得我们中心伦理委员会的批准。

干细胞治疗1型糖尿病

计划进行两次细胞疗法，两次疗法之间间隔45天。在局部麻醉下，从患者自身（自体）抽吸约100mL髂嵴骨髓和50-60mL臀部脂肪组织。通过静脉途径移植治疗有效剂量的500-5000×10⁶骨髓来源的单核细胞和 400-1600×10⁶脂肪来源的基质血管部分。每次治疗期间重复该程序。剂量计算基于我们中心预先设计的方案，根据病情的严重程度、患者的年龄和体重以及有无合并症而有所不同。建议她继续按照现有习惯进行中等强度的锻炼和饮食。还要求患者保存血糖图表以观察每次治疗后的变化。

结果

[图1和2]显示了两次细胞疗法后的血糖水平。治疗一个月后，患者的总体健康状况、对葡萄糖的耐受性有所改善，空腹血糖总体下降。胰岛素Lantus的剂量从10IU（治疗前）减少到6IU，并建议她停止使用胰岛素 NovaRapid。

间充质干细胞治疗八个月后，患者被建议停止使用胰岛素Lantus，因为她的血糖水平一直保持稳定，HbA1c水平降至7.0。迄今为止，尚未报告排尿频率增加或晕厥发作的投诉。一年后进行的血液检查显示胰岛细胞抗体测试呈阴性，C 肽水平升高（1.7ng/mL）。[图3] 显示了干细胞治疗一年后的血糖水平。

讨论

β细胞管理是治疗1型糖尿病和预防全身并发症的有效手段。间充质干细胞具有自我更新能力，可以灵活地长成不同类型的细胞。间充质干细胞能够在体内分化产生β细胞（制造胰岛素的胰岛细胞）以及胰腺胰岛细胞。

Chao等人报道，他们使用来自脐带华通氏胶的干细胞分化出具有胰岛素产生特性的胰腺胰岛细胞簇。还报道了MSC具有再生能力，可以再生胰岛细胞并逆转至少2个月的糖尿，同时胰腺形态正常的胰岛细胞有所增加。在本病例报告中，观察到患者的空腹和餐后血糖水平逐渐降低，表明胰腺功能得到改善，这可以归因于胰岛细胞再生。这是根据细胞治疗一年后进行的胰岛细胞抗体检测阴性得出的结论。

临床试验已经评估了使用药物和抗体进行免疫调节的作用，但尚未取得令人满意的结果。

• 间充质干细胞具有固有的免疫调节潜力，有助于恢复体内的免疫稳态。间充质干细胞还被发现能抑制T细胞介导的抗原反应并纠正与B细胞和自然杀伤细胞相关的失调。
• 间充质干细胞的另一个可能对1型糖尿病有益的重要特征是它们能够通过趋化因子表达选择性地迁移到损伤部位。由此发挥的抗炎作用在维持外周耐受性中起着重要作用。然而，还需要进一步研究，以更好地了解可能决定其产后命运的分泌因子的作用。

众所周知，生活方式的改变和饮食在疾病控制中起着关键作用。中等强度的运动可导致胰岛素敏感性的短期和长期改善，从而降低血糖水平。体育锻炼也被证明可以改善脂蛋白谱、心血管健康并预防糖尿病引起的长期并发症。因此，除了饮食管理外，还必须教会患者将运动融入日常生活，以改善/维持治疗后的胰岛素敏感性。我们的患者遵循高纤维、低饱和脂肪和糖的饮食，并摄入最佳蛋白质。

结论

我们的患者是已知的自身免疫性糖尿病患者。尽​​管严格遵循饮食、运动方案和胰岛素治疗，患者多年来血糖水平控制不佳。根据我们的观察，在接受自体MSC治疗1年后，患者在继续饮食和运动方案的同时，血糖水平控制得到改善，总体健康状况也得到改善。患者对胰岛素的需求也逐渐减少，随后可以停止使用胰岛素。

因此，我们推测，自体MSC的给药可能导致胰腺再生，并对抗胰岛细胞抗体产生辅助免疫调节作用。在这里，我们的案例研究揭示了使用自体MSC作为难治性自身免疫性糖尿病的潜在疗法。我们随后对1型糖尿病的研究旨在通过病例对照研究设计在更大的群体中展示自体MSC治疗的益处。

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