间充质干细胞：在1型糖尿病治疗中受到越来越多的关注

1型糖尿病 (T1DM) 是一种自身免疫性疾病，会导致β细胞破坏和胰岛素分泌减少。近年来，干细胞疗法为糖尿病治疗开辟了新视野。在所有类型的干细胞中，间充质干细胞 (MSC) 已被证明是一种有趣的治疗选择，因为它们具有免疫调节特性和分化潜能，这些特性已在各种实验和临床试验研究中得到证实。

在本综述中，我们讨论了间充质干细胞分化为来自不同来源的胰岛素产生细胞 (IPC) 的差异潜能，并概述了目前已知的间充质干细胞发挥其免疫调节作用的机制。最近概述相关干细胞治疗1型糖尿病的临床案例。

什么是1型糖尿病

1型糖尿病 (T1DM) 是一种自身免疫性疾病，可导致β细胞破坏和胰岛素分泌减少。胰岛素注射是1型糖尿病的标准治疗策略，但无法准确模拟体内胰岛素的生理分泌。

迄今为止，胰腺和胰岛移植已被证明是相对有效的治疗选择。然而，移植手术相关的并发症、需要终生免疫抑制剂治疗及其不良副作用，以及获得移植材料和器官捐赠的困难，限制了这些治疗方式。

因此，寻找其他能够模拟胰岛细胞功能且并发症较少的治疗方法似乎至关重要。在所有类型的干细胞中，间充质干细胞 (MSC) 已被证明是一种有趣的治疗选择，因为它们具有免疫调节特性，并且具有体外分化为胰岛素分泌细胞的潜力。

本综述总结了间充质干细胞的主要特征及其在治疗1型糖尿病中的应用。

间充质干细胞的历史与来源

1976年，Friedenstein及其同事首次从骨髓中分离出成纤维细胞样细胞集落。后来，Caplan根据这些细胞的特征将其称为“间充质干细胞”(MSC) 。骨髓来源的MSC (BMMSC) 是多能非造血基质细胞，能够粘附于细胞培养表面，并具有长期自我更新和多向分化能力。然而，“多能间充质基质细胞”这一术语目前正用于指代这类细胞。

间充质干细胞还可以从各种组织和器官中分离，例如胎盘、脐带血、脐带华通氏胶、胰腺和脂肪组织。

间充质干细胞的差异化能力

大量研究表明，骨髓来源的MSCs具有分化为中胚层、外胚层和内胚层组织的潜力，包括骨、肌肉、神经元、肝细胞以及皮肤、心肌细胞和其他组织。除了促进血管生成之外，一些实验研究表明MSCs还能够分化为胰岛素分泌细胞 (IPC) 。

间充质干细胞的免疫调节特性

间充质干细胞已被证实具有分化成多个谱系的可塑性潜力，并且其逃避免疫识别和免疫调节潜力的能力在再生医学和移植医学中引起了极大兴趣。

迄今为止，有证据表明MSCs对T淋巴细胞(T细胞)、B淋巴细胞 (B 细胞)、树突状细胞 (DC) 和自然杀伤细胞 (NK细胞) 具有免疫调节作用。虽然这种作用的确切潜在机制尚未完全阐明，但这些有趣的特性使MSCs成为治疗1型糖尿病等自身免疫性疾病的新型替代疗法。

间充质干细胞与T细胞的相互作用

多项体内和体外研究表明， MSC可损害T细胞的增殖活性及其功能。MSC表达表面粘附分子，如VCAM、ICAM-1、ALCAM和LFA3，以及多种整合素，这些分子对于与T细胞的相互作用至关重要。

间充质干细胞与树突状细胞 (DC) 的相互作用

树突状细胞 (DC) 是最重要的抗原呈递细胞。多项研究表明，MSC可以抑制DC的分化、成熟和功能。一些研究表明，MSC通过细胞接触机制抑制单核细胞衍生的DC分化。然而，其他研究证实，在较高的 MSC/单核细胞比率下，DC分化也可被可溶性因子抑制。

间充质干细胞与B细胞的相互作用

除了抑制T细胞之外，MSC还能抑制受刺激的B细胞增殖。Deng等人的研究表明，冠状动脉结扎后，MSC 能以剂量依赖性方式有效抑制B细胞增殖。但在非常低的剂量下就会观察到刺激作用。MSC还能降低B细胞活化和免疫球蛋白分泌。

间充质干细胞和自然杀伤 (NK) 细胞

一些研究表明，NK细胞无法识别MSC。还有报道称，MSC以剂量依赖性方式抑制NK细胞增殖。Spaggiari等人的研究表明，MSC可抑制IL-2或IL-15刺激下静息NK细胞的增殖。研究还表明，与新鲜分离的NK细胞相比，由IL-2激活并产生INF γ的NK细胞可有效裂解自体和同种异体MSC。

间充质干细胞移植治疗1型糖尿病的途径

在使用MSCs控制糖尿病动物模型血糖的实验研究中，已经采用了各种途径进行细胞移植。

Banerjee等人和Sumi等人证明，通过静脉注射可将MSC转分化为IPC。Ezquer等人观察到，静脉注射BMMSC有助于1型糖尿病动物模型中胰腺和肾脏的再生。

在两项独立的研究中，尽管移植途径不同，但获得了相似的结果。在这两项研究中，大鼠BMMSC均成功分化为胰岛样细胞，并且在皮下移植或通过门静脉注射后可缓解糖尿病大鼠的高血糖症。直接注射入胰腺、肝脏和眼眶、心内输注和肾包膜下注射是向糖尿病模型中引入MSCs的其他途径。在一些临床试验中，MSCs也是通过动脉内途径移植的。

肝脏是目前临床上胰岛移植的首选部位，但由于其解剖学、免疫学和生理学特性，它不能为胰岛细胞归巢提供最佳的微环境。

另一个可以考虑移植的部位是横纹肌，因为它具有可及性和血管生成能力。Svensson及其同事表明，肌肉为移植的胰岛提供的血管比肾包膜下区域多三倍。

然而，没有证据证实哪种方式对血糖控制更有效或并发症更少。

为了确定最佳的移植途径，应该设计专门的研究来追踪MSCs归巢。

联合治疗：比单独进行间充质干细胞移植治疗1型糖尿病更有效吗？

在STZ诱发的糖尿病小鼠和NOD模型中，单独移植同种异体或同基因BMMSC或与造血干细胞 (HSC) 联合移植，结果显示血糖和肾脏病变得到改善。最近，在小鼠STZ诱发的糖尿病模型中，通过一次注射同时移植BM细胞和同基因或半同种异体MSC后，血糖和血清胰岛素水平恢复正常。在这项研究中，受体来源的胰腺胰岛素分泌细胞的再生被归因于MSC对β细胞特异性T淋巴细胞反应的免疫抑制作用。

研究还表明，BMMSC和胰岛联合移植可改善移植物的功能，这可能是因为MSCs增强了血管重建作用。

这些研究存在争议的结果可能是由于它们的设计不同、细胞扩增方法不同、以及在糖尿病动物模型中移植的细胞特征不同。

单次或多次间充质干细胞治疗1型糖尿病：哪种更有效？

Banerjee等人通过多次输注BM细胞成功治疗了STZ诱发的糖尿病，但没有提出恢复机制。

此外，Lee等人报道，在患有STZ诱发的糖尿病的NOD/SCID小鼠中，反复移植人类MSCs可诱导胰岛和肾小球修复。

Ho等人最近进行的一项研究表明，与仅能暂时降低高血糖的单次静脉移植相比，多次MSC移植可有效恢复血糖稳态。在他们的研究中，每隔两周向STZ诱发的糖尿病小鼠静脉内进行多次人类MSC移植（每次4.2×10⁷细胞/kg），持续6个月。他们描述说，多次移植对于通过降低早期全身氧化应激和晚期胰岛素产生来恢复和维持葡萄糖稳态至关重要。

糖尿病患者的间充质干细胞是否适合治疗糖尿病？

在Dong等人的研究中，静脉移植异基因糖尿病间充质干细胞可通过受体胰岛的新生启动内源性胰腺再生。 因此，研究得出结论，糖尿病间充质干细胞在移植后仍具有干性和诱导胰腺再生的潜力。

一些研究指出，长期暴露于高血糖状态会促进并增强间充质干细胞分化为IPCs的潜能；然而，在正常人群中，间充质干细胞的产量和潜能在一生中都会下降。 此外，多项研究表明，糖尿病患者的高血糖状态和潜在的微环境缺陷会损害间充质干细胞的功能。 因此，考虑将另一种间充质干细胞来源用于糖尿病患者的细胞疗法似乎大有裨益。

此外，糖尿病持续时间和间充质干细胞效力也是干细胞移植前必须考虑的重要问题。

间充质干细胞在治疗1型糖尿病人体研究中的应用

目前正在进行的几项临床试验可能会在不久的将来揭示间充质干细胞对1型糖尿病患者进行治疗的安全性。

2008年，Trivedi及其同事在未使用任何免疫抑制剂的情况下，将ADSC衍生的IPC（在无异种条件下制备）与HSC结合，注射到11名胰岛素依赖型患者体内。他们的研究显示出令人鼓舞的结果，例如减少外源性胰岛素需求、提高C肽水平，并且没有发生糖尿病酮症酸中毒和宿主免疫反应。没有患者出现任何不良反应。

2010年，Vanikar等人将AD-MSCs衍生的IPC和培养的骨髓共同移植到11名经过照射并接受抗T细胞和抗B细胞抗体治疗的患者体内。他们对患者进行了23个月的随访，在此期间，患者的外源性胰岛素需求和HbA1c水平下降，但所有患者均不再依赖胰岛素​​。

随访期间C肽水平升高，患者未观察到任何不良反应和酮症酸中毒。然而，在他们的研究中，并没有完全依赖胰岛素​​，但已经证明了基于ADSCs的细胞疗法对糖尿病的安全性和有效性。因此，必须进行更长时间的随访，以证明所施用细胞的长期安全性和有效性。

2013年，在Hu等人进行的另一项临床研究中，评估了15名新发1型糖尿病患者静脉注射WJ-MSC的长期疗效。移植后，他们对患者的胰岛素需求以及HbA1c和C肽水平进行了24个月的随访。三名患者在随访期结束时不再依赖胰岛素​​。与其他患者相比，胰岛素需求和HbA1c水平显着下降。此外，接受WJ-MSC移植的患者的C肽水平显着升高。他们没有报告移植组有任何急性或慢性副作用或酮症酸中毒，而对照组中有3名患者出现酮症酸中毒。

哥伦比亚大学研发治疗1型糖尿病的新型干细胞产品

UBC News于2023年11月27日，发表了哥伦比亚大学主导的“干细胞治疗1型糖尿病”的临床研究结果。

本次研究共入组10例1型糖尿病（T1DM）患者，向患者皮下植入“VC-02”，以替代1型糖尿病患者缺乏的胰岛β细胞。“VC-02”为一种小型医疗植入物，其内含有数百万个培养好的胰岛细胞（包含源自多能干细胞系的β细胞），植入后有望提供长期、稳定的胰岛素供应。

随访结果显示：治疗6个月后，3例患者表现出明显的胰岛素产生标志，且疗效维持1年之久，外部胰岛素注射量也得以减少。其中1例患者，更是出现显著的改善，每日胰岛素注射量减少44%，达到目标血糖范围的时间从55%增加至85%。

综上，上述研究结果表明，VC-02减少了部分1型糖尿病患者对胰岛素的依赖量，这也标志着1型糖尿病向“功能性治愈”迈出了重要一步！

结论

尽管胰岛移植为1型糖尿病的治疗开辟了新天地，但供应短缺、长期免疫抑制疗法和移植细胞排斥限制了其在临床环境中的应用。如前所述，MSC具有很强的免疫调节和多向分化能力。

为了将来广泛应用间充质干细胞治疗1型糖尿病，需要开展更多不同来源的MSCs临床研究、扩大接受移植的患者群体并延长监测时间，以确定这种新治疗方法的安全性和有效性。此外，还应在进一步的研究中评估生物材料、生长因子和氧载体的改进的效用。

参考资料：Hashemian, Seyed Jafar, Kouhnavard, Marjan, Nasli-Esfahani, Ensieh, Mesenchymal Stem Cells: Rising Concerns over Their Application in Treatment of Type One Diabetes Mellitus, Journal of Diabetes Research, 2015, 675103, 19 pages, 2015. https://doi.org/10.1155/2015/675103

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