1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)是一种自身免疫性疾病,其特点是胰岛β细胞被破坏,导致胰岛素绝对缺乏。传统治疗方法依赖于终身胰岛素注射,但这种方法无法完全模拟生理胰岛素分泌模式。近年来,干细胞治疗为1型糖尿病的治愈带来了新的希望。
本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗1型糖尿病的研究进展,为1型糖尿病患者临床治疗提供参考。
1型糖尿病的治疗方法
目前,1型糖尿病的治疗方法包括:胰岛素治疗、饮食疗法、胰腺移植以及新兴的干细胞治疗。
现在国内治疗1型糖尿病的常规方法主要包括:注射外源性胰岛素、口服降血糖药物以及胰腺移植等。其中外源性胰岛素只能勉强解决血糖波动,胰腺移植则是因为器官来源有限和免疫排斥等问题,并没能广泛应用。
近年来,随着再生医学的发展,干细胞治疗1型糖尿病作为一种新兴的治疗方法,利用干细胞的自我更新和分化潜能,为1型糖尿病患者提供新的修复策略。本文主要盘点国内各个医院使用干细胞治疗1型糖尿病患者的临床研究进行分析和总结。为患者提供更多的选择。
干细胞治疗1型糖尿病的原理和机制
- 胰岛β细胞再生:1型糖尿病的主要特征是胰岛β细胞的破坏,导致胰岛素分泌不足。干细胞治疗的一个关键目标是通过诱导干细胞分化成胰岛β细胞来替代受损的细胞。这些新产生的β细胞能够分泌胰岛素,从而帮助控制血糖水平。
- 免疫调节:1型糖尿病与自身免疫反应密切相关,患者的免疫系统错误地攻击并破坏胰岛β细胞。一些干细胞类型(如间充质干细胞MSCs)具有免疫调节功能,它们可以通过分泌抗炎因子和调节免疫细胞活性来减少对胰岛β细胞的免疫攻击。
- 促进胰岛微环境改善:干细胞在移植后可能有助于修复胰岛微环境,包括改善胰岛血管的血供和营养状况,从而为β细胞的生存和功能提供更好的环境。
- 保护残余β细胞:即使在1型糖尿病患者中,通常也存在一定数量的残存β细胞。干细胞治疗可能有助于保护这些细胞免受进一步的破坏,延长其功能寿命。
- 促进胰岛再生:在某些情况下,干细胞可能促进胰岛组织的再生,包括新的β细胞和其他胰岛细胞类型的形成,从而恢复胰岛的整体功能。
近20年我国开展干细胞治疗1型糖尿病项目的医院有哪些?
2007年3月8日,华中科技大学同济医学院附属协和医院在期刊《Diabetes Research and Clinical Practice》上发表了一篇关于Stem cells therapy for type 1 diabetes(1型糖尿病的干细胞治疗)的文章。
研究表明:尽管干细胞研究领域存在着矛盾和困难,但体外或体内诱导产生胰岛素的细胞的可能性激励我们加深对干细胞生物学基础的理解。该领域的进一步研究将提高我们对干细胞/祖细胞分化的理解。也许在不久的将来,应该有可能在体外产生足够的β细胞,以解决目前来自供体胰岛的产生胰岛素的细胞短缺的问题。
2008年8月11日,中国医学科学院北京协和医院在国际期刊《Journal of Cellular and Molecular Medicine》上发表了一篇关于Mesenchymal stem cells: biology and clinical potential in type 1 diabetes therapy(间充质干细胞:1 型糖尿病治疗中的生物学和临床潜力)的文章。
目的:将间充质干细胞视为胰岛移植的替代β细胞来源,并提出这些替代细胞的一些基本要求。讨论了间充质干细胞介导的1型糖尿病治疗性新生血管形成。
结果:移植的间充质干细胞可能通过产生血管生成因子来启动糖尿病缺血肢体或受损胰腺的血管生成。新血管形成将成为间充质干细胞在1型糖尿病治疗中应用的新方向。
结论:间充质干细胞在治疗1型糖尿病方面的前景非常光明。
2012年1月10日,济南军区总医院在国际期刊《BMC Medicine》上发表了一篇关于Reversal of type 1 diabetes via islet β cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells(脐带血来源的多能干细胞进行免疫调节后,通过胰岛β细胞再生逆转1型糖尿病)的文章。
背景:有证据表明,人类脐带血衍生的多能干细胞 (CB-SC) 可以通过改变调节性T细胞 (Treg) 和人类胰岛β 细胞特异性T细胞克隆来控制自身免疫反应,这为克服1型糖尿病潜在自身免疫的新方法带来了希望。
方法:开发了一种干细胞教育器疗法,其中患者的血液通过一个闭环系统循环,该系统将淋巴细胞从全血中分离出来,并与粘附的CB-SC短暂共培养,然后将其返回到患者的血液循环中。
结果:所有参与者均对干细胞教育者疗法耐受性良好,两次静脉穿刺疼痛轻微,无不良事件。干细胞教育者疗法可显著改善C肽水平,降低糖化血红蛋白 A 1 C (HbA 1 C) 中值,并降低具有一些残留β细胞功能的患者 (n = 6) 和没有残留胰岛β细胞功能的患者 (n = 6) 的胰岛素日剂量中值。
结论:干细胞教育者疗法是安全的,对于中度或重度1型糖尿病患者,单次治疗即可持久改善代谢控制。初步结果表明,干细胞教育者疗法可逆转自身免疫并促进胰岛β细胞再生。
2012年11月28日,南京大学附属鼓楼医院联合上海交通大学医学院附属瑞金医院在国际期刊《Journal of Diabetes》上发表了一篇关于Novel therapy for type 1 diabetes: Autologous hematopoietic stem cell transplantation(1型糖尿病的新疗法:自体造血干细胞移植)的文章。
研究表明:自体造血干细胞移植 (HSCT) 是一种很有前途的1型糖尿病治疗方法,它通过重建免疫耐受和保留胰岛β细胞功能来治疗1型糖尿病。
2013年,青岛大学医学院附属医院在期刊《Endocrine Journal》上发表了一篇关于Long term effects of the implantation of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells from the umbilical cord for newly-onset type 1 diabetes mellitus(脐带华通胶间充质干细胞移植对新发 1 型糖尿病的长期影响)的文章。
背景:1型糖尿病 (T1DM) 是一种由 T细胞介导的胰腺β细胞破坏引起的自身免疫性疾病,如何再生β细胞并防止残余和新生β细胞的自身免疫性破坏是一个难题。
方法:29名新发1型糖尿病患者随机分为两组,第I组患者接受WJ-MSCs 治疗,第II组患者在胰岛素强化治疗的基础上接受生理盐水治疗。
结果:与II组相比,I组没有报告急性或慢性副作用,I组患者的HbA1c和C肽在随访期间均明显优于治疗前值或II组患者。
结论:数据表明,植入脐带华通胶衍生的间充质干细胞治疗新发1型糖尿病是安全有效的。
2017年4月18日,上海交通大学医学院瑞金医院在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Immune response after autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes mellitus(1型糖尿病患者自体造血干细胞移植后的免疫反应)的文章。
背景:本研究探讨了自体造血干细胞移植(AHSCT)治疗1型糖尿病后的免疫反应的细节。
方法:18例1型糖尿病患者在治疗前及接受AHSCT或单纯胰岛素治疗12个月后采集外周血单个核细胞.
结果:与单纯胰岛素治疗患者相比,接受自体造血干细胞移植治疗的患者在12个月的随访后显示出更好的残余C肽分泌、更低的抗GAD滴度和更少的外源性胰岛素剂量。
结论:自体造血干细胞移植治疗与Th1和Th17细胞扩增和功能下降有关,这可能解释了自体造血干细胞移植与传统强化胰岛素治疗相比具有更好的治疗效果。
2017年12月22日,上海交通大学医学院瑞金医院在期刊《Diabetes & Metabolism》上发表了一篇关于Clinical benefits of autologous haematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes patients(自体造血干细胞移植对1型糖尿病患者的临床益处)的文章。
研究表明:这项II期试验证明了自体造血干细胞移植对新诊断的1型糖尿病患者具有有益作用,可提高 C 肽水平并诱导胰岛素依赖性,同时与传统的强化胰岛素治疗相比,显示出其安全性和良好的耐受性。因此,这些结果有助于提高我们对造血干细胞疗法在1型糖尿病治疗中的应用的理解,并评估其在未来是否能够得到更广泛的应用。
2018年9月19日 ,南昌大学第一附属医院在国际期刊《Experimental and Therapeutic Medicine》上发表了一篇关于Stem cell transplantation for the treatment of patients with type 1 diabetes mellitus: A meta‑analysis(干细胞移植治疗1型糖尿病患者:荟萃分析)的文章。
目的:本研究中,进行了干细胞移植治疗1型糖尿病系统评价和荟萃分析以确定临床结果。
方法:共检索到47项研究进行详细评估,其中22项符合纳入标准。
结果:分析表明,与RCT中的对照组相比,干细胞疗法在降低糖化血红蛋白水平方面更有效(分别为 SMD,0.56;95% CI;0.06-1.06;和 SMD,1.63;95% CI,0.92-2.34)。图表显示,干细胞移植可减少胰岛素需求。
结论:干细胞治疗是1型糖尿病患者的有效选择。
2020年5月17日,北京大学口腔医院在期刊《Theranostics》上发表了一篇关于Depletion of the diabetic gut microbiota resistance enhances stem cells therapy in type 1 diabetes mellitus(糖尿病肠道菌群抵抗力的消除可增强1型糖尿病的干细胞治疗)的文章。
背景:间充质干细胞 (MSC) 移植是一种有前途的1型糖尿病治疗方法,但受到糖尿病宿主的多种因素限制。
方法:用脂肪干细胞 (ADSC) 治疗的NOD/Ltj小鼠,用抗生素鸡尾酒 (Abx) 喂养1周。
结果:发现重新定植的糖尿病肠道菌群会消除ADSC的治疗效果。
结论:这些结果为通过改变肠道微生物群来改善间充质干细胞对1型糖尿病的治疗的新方法提供了理论依据。
2021年5月6日,贵州医科大学附属医院在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Efficacy of mesenchymal stem cell transplantation therapy for type 1 and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis(间充质干细胞移植治疗1型和2型糖尿病疗效的荟萃分析)的文章。
背景:此项荟萃分析首先旨在评估间充质干细胞移植治疗 1 型和 2 型糖尿病(T1DM 和 T2DM)的疗效和安全性。
方法:在荟萃分析中纳入了10项研究(4项针对T1DM,6项针对T2DM,共涉及239名受试者),以检验间充质干细胞 (MSC) 疗法在治疗糖尿病方面的疗效。
结果:接受间充质干细胞治疗的1型糖尿病患者的空腹C肽水平高于对照组,且其胰岛素需求量明显低于基线水平。
结论:间充质干细胞移植对糖尿病,特别是1型糖尿病有有益的作用,且无明显不良反应。
2022年3月18日,中南大学湘雅三医院在国际期刊《Cellular Endocrinology》上发表了一篇关于Stem Cell Transplantation in the Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus: From Insulin Replacement to Beta-Cell Replacement(干细胞移植在1型糖尿病治疗中的应用:从胰岛素替代到β细胞替代)的文章。
背景:最近的研究已证明干细胞通过重建免疫耐受和保留胰岛β细胞功能来治疗1型糖尿病的潜在功效。
方法:cGMP级干细胞产品已用于人体临床试验。
结果:显示干细胞移植对1型糖尿病有益,且无明显不良反应。
结论:研究表明,干细胞疗法是一种快速扩展且可能无限的β细胞来源,可通过重建免疫耐受和分化为胰岛β细胞簇来治愈1型糖尿病。
2022年5月,中国人民解放军第一医学中心(原301医院)内分泌科的母义明教授领导的团队,在《Stem Cell Research & Therapy》杂志上发表了一篇论文,介绍了他们针对2型糖尿病成人患者的II期临床试验结果。
该试验包括91名2型糖尿病患者,随机分为接受间充质干细胞治疗的组(45人)和接受安慰剂的组(46人)。间充质干细胞治疗组的患者通过静脉注射1×106/kg的干细胞,每4周一次,共三次。
结果显示,接受间充质干细胞治疗的患者在48周后,20%的人糖化血红蛋白(HbA1c)水平低于7.0%,日均胰岛素用量减少了一半以上,而安慰剂组只有4.55%的人达到了这一水平,两组间的差异显著。此外,接受干细胞治疗的患者HbA1c平均降
2022年8月8日,南京大学医学院附属鼓楼医院在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Comparison of therapeutic effects of mesenchymal stem cells from umbilical cord and bone marrow in the treatment of type 1 diabetes(脐带间充质干细胞与骨髓间充质干细胞治疗1型糖尿病的疗效比较)的文章。
背景:间充质干细胞 (MSC) 在1型糖尿病 (T1D) 中的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到证实。
方法:对1型糖尿病患者的回顾性研究中,招募了28名接受单独胰岛素治疗或单次移植脐带间充质干细胞或骨髓间充质干细胞的患者。比较了患者在随访第一年内的血糖控制和β细胞功能。
结果:在患有1型糖尿病的患者中,与传统胰岛素疗法相比,间充质干细胞移植显着降低了糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平并减少了胰岛素剂量。
结论:脐带间充质干细胞和骨髓间充质干细胞在改善1型糖尿病患者的血糖控制和维持β细胞功能方面均表现出相当的治疗效果。
2024年5月13日,河南大学淮河医院联合河南省人民医院发表了一篇关于Pdx-1、Ngn3联合MafA诱导干细胞分化为胰岛素分泌细胞移植治疗1型糖尿病大鼠的效果的文章。
目的:通过胰十二指肠同源盒1(Pdx-1)、神经元素3(Ngn3)联合V型肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源基因A(MafA)共转染大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)诱导分化为胰岛素分泌细胞(IPCs),移植治疗1型糖尿病大鼠并观察其疗效。
方法:Pdx-1、Ngn3和MafA共转染BMSCs诱导为IPCs,链脲佐菌素(STZ)制备45只1型糖尿病SD大鼠模型,BMSCs组(15只)肾被膜下移植2×10~6 BMSCs, IPCs组(15只)大鼠肾被膜下移植2×10~6 IPCs, sham-operation组(15只)大鼠肾被膜下注入等量生理盐水,另取15只健康SD大鼠肾被膜下注入等量生理盐水作为normal组。
结果:BMSCs和IPCs组大鼠血糖随时间下降,移植第21天两组大鼠空腹血糖低于移植第0天,且均低于同期sham-operation组(P<0.05),移植第28天IPCs组大鼠空腹血糖低于BMSCs组(P<0.05)。
结论:Pdx-1-Ngn3联合MafA诱导骨髓间充质干细胞形成的IPCs移植后在糖尿病大鼠体内可降低糖尿病大鼠的空腹血糖。
干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展
截止2024年8月13日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗1型糖尿病临床研究项目有54项。其中国内项目占据18项。
国内项目包括:
福州总医院 | Umbilical Mesenchymal Stem Cells and Mononuclear Cells Infusion in Type 1 Diabetes Mellitus(脐带间充质干细胞和单核细胞输注治疗 1 型糖尿病) |
赛洛尼斯生物科技有限公司 | Stem Cell Therapy for Type 1 Diabetes Mellitus(1 型糖尿病的干细胞疗法) |
Throne Biotechnologies Inc. | Stem Cell Educator Therapy in Type 1 Diabetes(1 型糖尿病的干细胞教育疗法) |
Throne Biotechnologies Inc | Reversal of Type 1 Diabetes in Children by Stem Cell Educator Therapy(干细胞教育者疗法逆转儿童 1 型糖尿病) |
Throne Biotechnologies Inc | Stem Cell Educator Therapy in Diabetes(糖尿病干细胞教育治疗) |
福州总医院 | Cotransplantation of Islet and Mesenchymal Stem Cell in Type 1 Diabetic Patients(1 型糖尿病患者的胰岛和间充质干细胞联合移植) |
上海交通大学医学院 | Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Early Onset Type 1 Diabetes(自体造血干细胞移植治疗早发性 1 型糖尿病) |
青岛大学 | Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Infusion for Initial Type 1 Diabetes Mellitus(脐带间充质干细胞输注治疗初期 1 型糖尿病) |
南京大学医学院附属南京鼓楼医院 | Efficacy and Safety Study of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation to Treat New Onset Type 1 Diabetes(自体造血干细胞移植治疗新发1型糖尿病的疗效和安全性研究) |
S-Evans 生物科学有限公司 | Human Menstrual Blood-derived Mesenchymal Stem Cells Transplantation in Treating Type 1 Diabetic Patients(人类月经血间充质干细胞移植治疗 1 型糖尿病患者) |
复旦大学附属儿科医院 | Sequential Transplantation of UCBSCs and Islet Cells in Children and Adolescents With Monogenic Immunodeficiency T1DM(患有单基因免疫缺陷 T1DM 的儿童和青少年接受 UCBSC 和胰岛细胞的序贯移植) |
南京大学医学院附属南京鼓楼医院 | Collagen Scaffolds Loaded With HUCMSCs for the Improvement of Erectile Function in Men With Diabetes(装载 HUCMSCs 的胶原蛋白支架可改善糖尿病男性的勃起功能) |
上海长征医院 | UCMSCs Combined With Standard Therapy for the Treatment of Newly Diagnosed Type 1 Diabetes(UCMSCs 联合标准疗法治疗新诊断的 1 型糖尿病) |
中国科学院 | Injectable Collagen Scaffold™ Combined With HUC-MSCs for the Improvement of Erectile Function in Men With Diabetes(可注射胶原蛋白支架™ 与 HUC-MSCs 结合,可改善糖尿病男性的勃起功能) |
卡泰(上海)生物科技有限公司 | Stem Cells From Human Exfoliated Teeth in Treatment of Type 2 Diabetes(人类脱落牙齿干细胞用于治疗 2 型糖尿病) |
第三军医大学 | Autologous Transplantation of Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Patients With Onset of Type 1 Diabetes(自体间充质干细胞移植治疗 1 型糖尿病患者) |
南京大学医学院附属南京鼓楼医院 | Allogeneic Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Type 1 Diabetes With Diabetic Ketoacidosis (UCMSCDKA)(同种异体脐带间充质干细胞移植治疗 1 型糖尿病伴糖尿病酮症酸中毒 (UCMSCDKA)) |
卡泰(上海)生物科技有限公司 | Stem Cells From Human Exfoliated Teeth in Treatment of Diabetic Patients With Significantly Reduced Islet Function(人类脱落牙齿干细胞治疗胰岛功能明显下降的糖尿病患者) |
干细胞治疗1型糖尿病的安全性
根据多项研究和临床试验结果,干细胞治疗1型糖尿病总体上被认为是安全的。干细胞治疗糖尿病的副作用总体上被认为是较少的。
然而,尽管干细胞治疗总体上安全,仍存在一些潜在风险。例如:
- 低热和头晕:在一些临床研究中,部分患者在干细胞输注后出现低热和头晕,这些症状通常在24小时内消退。
- 轻微不适反应:部分患者在接受干细胞治疗后可能会出现轻微的不适反应,如注射部位的疼痛、红肿等。
- 免疫调节功能:干细胞治疗自闭症的免疫调节功能可能会影响患者的免疫系统,但目前的研究显示,这种影响通常是积极的,有助于减轻炎症和改善症状。
总的来说,干细胞治疗亚健康在一些研究中显示出了安全性和耐受性,但患者在接受干细胞治疗前应与医生详细讨论,并进行全面评估。
因此,患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估,并在专业医生的指导下进行治疗。
结论
干细胞治疗为1型糖尿病患者提供了一种新的治疗选择,有望改善患者的预后和生活质量。随着研究的深入和技术的成熟,我们期待干细胞治疗能够在1型糖尿病治疗中发挥更大的作用。
本综述认为,目前干细胞移植治疗1型糖尿病的技术迟迟未上市的原因有:
- 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段,需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
- 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如,中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》,为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
- 干细胞制剂的质量控制要求非常严格,包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
- 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力,也需要获得监管机构的审批才能上市。
因此,未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性,以实现其在临床上的广泛应用。
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