导读：干细胞治疗为1型糖尿病管理开辟了新路径，通过移植胰岛β细胞或诱导多能干细胞分化为胰岛β样细胞，直接补充患者体内胰岛素分泌不足。干细胞的再生特性为恢复胰腺功能、调控血糖提供了可能，为1型糖尿病治疗带来革命性突破。

1型糖尿病，以前称为青少年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病，是一种胰腺不产生胰岛素或产生极少量胰岛素的疾病。胰岛素是人体用来帮助葡萄糖进入细胞的重要激素。缺乏胰岛素会导致糖在血液中积聚，从而引发并发症。遗传和病毒感染等各种因素都会导致1型糖尿病。

虽然这种疾病在儿童和青少年中更常见，但任何年龄的人都可能患上这种疾病。1型糖尿病无法治愈，治疗的目的是控制血糖水平，保持健康的生活方式和营养饮食。

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1型糖尿病的治疗方法

糖尿病患者中，所有的1型糖尿病（T1DM）患者和约1/3的2型糖尿病患者需要终身注射胰岛素。然而，胰岛素注射不能根据血糖动态变化灵活地调整注射剂量，部分患者面临血糖控制差、糖化血红蛋白（HbA_1c）不达标、并发症严重，甚至出现低血糖昏迷等致命性的情况。

因此，有效控制糖尿病已成为一项迫切的任务。

1型糖尿病有望被治愈！多个案例证明干细胞治疗1型糖尿病的安全性和有效性

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗1型糖尿病作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和能够分化成胰岛细胞的潜能，为1型糖尿病患者提供新的修复策略。

本文通过分析总结4项干细胞治疗1型糖尿病患者的临床试验结果，从而评估干细胞移植作为1型糖尿病的潜在治疗方法的安全性和有效性。

①临床试验一：间充质干细胞疗法改善1型糖尿病患者的β细胞功能

2016年11月，南京大学医学院附属南京鼓楼医院在国际期刊《糖尿病与内分泌学》上发表了一篇关于《沃顿果冻衍生间充质干细胞疗法改善1型糖尿病和酮症酸中毒患者的β细胞功能：一项单中心、单组、开放标签、2期试验》的研究成果。^【1】

招募了17名1型糖尿病患者（平均年龄15.8岁 [SD1.5]）。接受华通氏胶衍生的间充质干细胞（WJ-MSC）治疗后，两名患者失访并被排除在分析之外。

有效性评估

1.糖化血红蛋白（HbA1c）浓度降低

与基线时的HbA1c浓度（平均10.7%[SD1.4]）相比，所有患者的HbA1c浓度在整个随访期间持续降低（3个月时为7.5%[3.4；0.041]，6个月时为6.8%[2.3；0.032]，12个月时为 7.6% [3.3；0.047]，24个月时为7.5%[2.6；0.043]）。

2.胰岛素需求减少

15名患者中有8名 (53%) 对WJ-MSC治疗有反应，即他们将外源性胰岛素剂量减少30%以上就可以维持正常血糖 (<5-8mmol/L)，血清FCP浓度增加30%以上，或PCP增加50%以上，持续至少3个月。

安全性评估：接受WJ-MSC治疗后，两名患者失访并被排除在分析之外。未记录与治疗相关的死亡或严重不良事件。

结果表明，WJ-MSC疗法对于有糖尿病酮症酸中毒病史的1型糖尿病患者保留胰岛β细胞功能是安全可行的，移植前病程可能影响WJ-MSC治疗的疗效。

②临床试验二：干细胞治疗1型糖尿病的疗效和安全性

2020年10月10日，四川大学华西医院在国际期刊《Journal of Diabetes Research》上发表了一篇关于《干细胞治疗1型糖尿病的疗效和安全性：最新的系统评价和荟萃分析》的研究成果。^【2】

纳入5项随机对照试验（RCT）和8项非随机并行对照试验（NRCCT），共396人进入meta分析。

有效性评估

1.糖化血红蛋白水平降低

所有RCT均报告了治疗后的HbA1c水平。RCT中发现统计学差异，表明干细胞治疗与未进行额外治疗相比可以降低HbA1c水平。

2.胰岛素剂量减少

与对照组相比，干细胞治疗组6个月时的胰岛素用量较低，但12个月时的胰岛素用量无降低。

5个NRCCT（n=143）报告了治疗后的胰岛素剂量 。与对照组相比，干细胞治疗组的胰岛素剂量减少。

3.空腹C肽水平提高

与对照组相比，干细胞治疗组的空腹C肽水平显著升高。

按随访不同时间点进行的亚组分析显示，接受干细胞治疗的患者在治疗后3、9和12个月的空腹C肽水平均高于未接受额外治疗的患者（P均≤0.05）。

安全性评估：如下图，干细胞治疗组与对照组的感染风险和胃肠道症状风险差异均无统计学意义。

结果表明，干细胞疗法治疗1型糖尿病可以改善血糖控制和β细胞功能，并且不会增加严重不良事件的风险。干细胞疗法也可能对减少胰岛素剂量产生短期（3-6 个月）影响。

③临床试验三：干细胞移植治疗1型糖尿病的安全性和有效性

2022年5月2日，伊朗伊斯兰共和国德黑兰医科大学糖尿病研究中心在国际期刊《Systematic Reviews》上发表了一篇关于《探讨造血和间充质干细胞移植治疗1型糖尿病的安全性和有效性：系统评价和荟萃分析》的研究成果。^【3】

共纳入754例受试者（655例病例和99例对照）。受试者年龄范围为1.5至60岁。

有效性评估

无论是间充质干细胞或造血干细胞都可有效改善1型糖尿病的主要指标，如降低胰岛素日剂量，并缓解次要指标，如糖化血红蛋白和C肽。

1.间充质干细胞（MSCs）移植的有效性

在该综述纳入评估的35项研究中，有6项应用到间充质干细胞（MSCs）移植。治疗了74名糖尿病患者，其中24人在对照组中。这些患者大多数通过外周静脉注射MSCs，1例患者使用背侧胰动脉注射，2例患者选择肝穿刺作为给药途径。治疗频次为每间隔3个月注射 2次。

在干细胞移植3个月后开始随访。总共有5名（10%）患者经历了无胰岛素期（从1到24个月），23名（46%）的参与者表现出胰岛素的TDD降低。亚组荟萃分析显示MSC治疗T1DM有效。

2.造血干细胞移植（HSC）的有效性

纳入的21项研究采用了HSC疗法。在这些研究中，491名患者接受了HSC移植，并将其结果与75名对照参与者进行了比较。

168 (34.2%) 名患者经历了无胰岛素治疗期（持续时间从1到80个月），其中332 (67.6%) 名患者仅出现胰岛素TDD的减少。亚组荟萃分析显示HSC治疗可能与β细胞功能的改善有关。

3.间充质干细胞和造血干细胞联合移植的有效性

在8项符合条件的研究中，114名糖尿病患者接受了HSC和MSC联合移植。

比较SMD作为效应大小，结果显示，HSC和MSC联合给药显著改善了随访第3个月的每日胰岛素需求量（SMD：-0.586，95% CI：-1.204/-0.509，I2：0%）、HbA1c（SMD：-0.736，95%CI：-1.107/-0.365，I2 ：0%）、调整后的HbA1c（SMD：-2.041，95% CI：-2.648/-1.434，I2：38.4%）和c肽（SMD：1.917，95%CI：0.192/3.641，I2：92.5%），且其效应在移植后3至12个月呈增长趋势。

安全性评估：在不良事件的统计中发现，间充质干细胞治疗的安全性极佳，没有1例不良事件发生。

结果表明，大多数干细胞移植治疗1型糖尿病的临床试验是单组试验，荟萃分析表明干细胞移植与1型糖尿病改善相关。

④临床试验四：干细胞衍生β细胞在1型糖尿病患者中发挥血糖控制作用

2023年11月27日，布鲁塞尔自由大学和布鲁塞尔 Ziekenhuis 大学糖尿病研究中心在国际期刊《Nature Biotechnology》上发表了一篇关于《封装的干细胞衍生β细胞在1型糖尿病患者中发挥血糖控制作用》的研究成果。^【4】

该临床研究纳入10名参与者，他们在研究开始时已经无法自我产生胰岛素，随后研究人员将干细胞封装在内的皮下植入装置来取代人工胰岛素注射。

有效性评估

1.C肽水平提高

植入后第3个月，10位接受者中有5位表现出MMTT诱导的C肽水平高于LOD（0.05–0.07nmol l⁻¹）。

在第6个月，10位接受者中有4位仍可检测到C肽，达到主要疗效终点，并且在更长的随访期间也是如此。这4位患者中有3位直到第12个月都达到了C肽水平>0.07nmol l⁻¹的次要终点（0.10–0.23nmol l⁻¹）

2.具有β细胞功能的受体血糖控制得到改善

• 对4名诱导β细胞功能的患者进行了12个月期间的血糖控制标志物评估。
• 3名患者（病例1-3）达到了植入物功能的主要和次要终点，C肽反应≥0.1nmoll⁻¹，其TIR增加、TAR降低，达到了血糖控制的共识目标；TBR保持在低水平（≤4%），没有严重的低血糖事件。
• 血糖控制措施的这种改善从第6个月持续到第12个月，C 肽水平升高也是如此。它与GMI的改善有关。在病例4中未观察到这些血糖控制参数的改善，未达到植入物功能的次要疗效终点。

3.胰岛素需求减少

三名参与者减少了需要注射的胰岛素量。一名参与者将他的葡萄糖目标范围时间 (TIR) 从55%提高到85%，并将每天的胰岛素用量减少了44%。

安全性评估：最常见的不良事件是手术疼痛。两名患者报告了治疗引起的严重不良事件 (TESAE)，一个归因于手术，另一个归因于方案规定的免疫抑制。

综上所述，研究表明植入后第3个月，10位接受者中5位MMTT诱导的C肽水平高于LOD；第6个月，10位中4位达主要疗效终点且后续保持，其中3位到第12个月达次要终点。3名患者达植入物功能主、次终点，血糖控制改善，3名参与者胰岛素需求减少。因此封装的干细胞衍生β细胞在1型糖尿病患者是安全有效的。

干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展

截止2024年8月22日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗1型糖尿病临床研究项目有54项，已完成的有15项。

国内注册项目包括：

	研究标题	NCT 编号	地位	状况	干预措施	赞助	学习类型
1	脐带间充质干细胞和单核细胞输注治疗1型糖尿病	NCT01374854	未知状态	1 型糖尿病	生物:脐带间充质干细胞 (UC-MSCs) 输注 药品：传统疗法	福州总医院	介入
2	干细胞疗法治疗1型糖尿病	NCT01143168	未知状态	1 型糖尿病	生物：自体骨髓单个核细胞和脐带间充质干细胞	赛洛尼斯生物科技有限公司	介入
3	1型糖尿病的干细胞教育者疗法	NCT01350219	未知状态	1 型糖尿病	设备:干细胞教育者	Throne Biotechnologies Inc.	介入
4	通过干细胞教育治疗逆转儿童1型糖尿病	NCT01996228	未知状态	1 型糖尿病	设备:干细胞教育者	Throne Biotechnologies Inc.	介入
5	干细胞教育治疗糖尿病	NCT03390231	未知状态	1 型糖尿病 2 型糖尿病	组合产品:干细胞教育者疗法	Throne Biotechnologies Inc.	介入
6	1型糖尿病患者的胰岛和间充质干细胞同种移植手术	NCT00646724	未知状态	1 型糖尿病	生物：胰岛和间充质干细胞共移植	福州总医院	介入
7	自体造血干细胞移植治疗初发1型糖尿病	NCT00807651	完全的	1 型糖尿病	程序:自体造血干细胞移植 药品：胰岛素治疗	上海交通大学医学院	介入
8	脐带间充质干细胞输注治疗初发1 型糖尿病	NCT01219465	未知状态	糖尿病 1型糖尿病 间充质干细胞 1 更多	生物：脐带间充质干细胞	青岛大学	介入
9	自体造血干细胞移植治疗新发1型糖尿病的疗效和安全性研究	NCT01341899	完全的	1 型糖尿病	程序：免疫抑制和干细胞移植	南京大学医学院附属南京鼓楼医院	介入
10	人月经血间充质干细胞移植治疗1 型糖尿病患者	NCT01496339	未知状态	1 型糖尿病	生物: MenSCs 移植 药品:每日注射外源性 indulin	S-Evans 生物科学有限公司	介入
11	单基因免疫缺陷型T1DM儿童和青少年的 UCBSCs 和胰岛细胞序贯移植手术	NCT03835312	招聘	1 型糖尿病 免疫缺陷综合征	程序：顺序移植	复旦大学附属儿科医院	介入
12	用 HUCMSCs 负载胶原支架改善男性糖尿病患者的勃起功能	NCT02579148	已撤回	勃起功能障碍 1 型糖尿病 2 型糖尿病	生物: HUCMSC 注射 生物：胶原支架/HUCMSC注射	朱蕾蕾	介入
13	UCMSCs 与标准疗法相结合治疗新诊断的 1 型糖尿病	NCT06407297	招聘	新诊断的 1 型糖尿病患者	药品:脐带间充质干细胞药品：安慰剂	上海长征医院	介入
14	注射用胶原支架™与HUC-间充质干细胞结合改善糖尿病男性的勃起功能	NCT02745808	未知状态	勃起功能障碍 1 型糖尿病 2 型糖尿病	生物: HUC-MSCs 生物：可注射胶原蛋白支架 + HUC-MSCs	中国科学院	介入
15	自体间充质干细胞移植治疗1型糖尿病发病患者	NCT01157403	未知状态	肝移植的证据	生物:自体移植	卢德斌	介入
16	异体脐带间充质干细胞移植治疗1型糖尿病合并糖尿病酮症酸中毒	NCT02763423	未知状态	糖尿病酮症酸中毒	程序：脐带间充质干细胞	南京大学医学院附属南京鼓楼医院	介入
17	从人类脱落牙齿中提取干细胞治疗胰岛功能明显降低的糖尿病患者	NCT03912480	未知状态	1型糖尿病	生物：来自人类脱落牙齿的干细胞	卡泰（上海）生物科技有限公司	介入

结论

临床研究结果显示干细胞治疗1型糖尿病是具有临床价值的，能够极大改善血糖、减少胰岛素需求、改善胰岛β细胞功能以及提高生活质量等。

尽管干细胞治疗总体上安全，仍存在一些潜在风险，例如，低热和头晕和轻微不适反应。因此，患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估，并在专业医生的指导下进行治疗。

随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在1型糖尿病治疗中发挥更大的作用。

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1.DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30372-2

2.Sun, Shi-Yi, Gao, Yun, Liu, Guan-Jian, Li, Yong-Kun, Gao, Wei, Ran, Xing-Wu, Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy for T1DM: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis, Journal of Diabetes Research, 2020, 5740923, 12 pages, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/5740923

3.Madani, S., Amanzadi, M., Aghayan, H.R. et al. Investigating the safety and efficacy of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of T1DM: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 11, 82 (2022). https://doi.org/10.1186/s13643-022-01950-3

4.Keymeulen, B., De Groot, K., Jacobs-Tulleneers-Thevissen, D. et al. Encapsulated stem cell–derived β cells exert glucose control in patients with type 1 diabetes. Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02055-5

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