科学家利用干细胞和基因编辑技术推进1型糖尿病治疗

通过释放可再生β细胞和精准基因编辑的潜力，研究人员的目标是彻底改变糖尿病护理并使我们更接近1型糖尿病的功能性治愈。

最近发表在《自然评论内分泌学》杂志上的一项研究中，研究人员研究了1型糖尿病（T1DM）的细胞替代疗法的进展，重点是生成可补充的β细胞、改进移植方法以及解决与免疫调节和临床应用相关的挑战。

关键点

• 干细胞衍生的胰岛已成为1型糖尿病 (T1DM) 移植的可行可再生细胞来源。尽管这些细胞正在临床环境中进行测试，但在细胞安全性、成分和功能方面仍有待解决的挑战。
• 可再生β细胞的基因工程可以降低免疫原性、降低代谢需求并增强耐缺氧性。然而，对β细胞性能的影响需要进一步阐明。
• 通过原位递送免疫调节分子和佐剂细胞进行局部免疫调节正在成为一种有前途的方法，可以消除β细胞移植中全身免疫抑制的需要。
• 目前的临床前结果表明，可回收皮下部位的免疫保护胰岛细胞移植可以在无需全身免疫抑制的情况下恢复正常血糖至少1年或更长时间。
• 尽管新技术具有巨大潜力，但干细胞疗法的开发必须务实地专注于产生不仅有效、安全，而且还符合患者现实生活动态和医疗保健系统能力的疗法。

背景

全球有875万人患有1型糖尿病，其中约152万名患者年龄在20岁以下。1型糖尿病是由胰腺β细胞的自身免疫性破坏、随之而来的胰岛素不足和慢性高血糖引起的。虽然血糖监测和胰岛素剂量有助于控制疾病，但实现最佳血糖控制仍然具有挑战性。

胰岛或β细胞移植提供了一种潜在的治疗方法，但面临着诸如供体有限、细胞植入不良以及需要终生免疫抑制等挑战。当前的研究重点是改善细胞输送、寻找替代细胞来源和减少对免疫抑制的依赖。

在本综述中，研究人员讨论了1型糖尿病细胞移植的最新进展，重点关注β细胞生成、输送技术、免疫调节、相关动物模型以及这些疗法的临床转化。

可再生胰岛细胞来源

供体胰岛的有限可用性推动了干细胞衍生胰岛作为T1DM治疗的可再生来源的发展。这些由人类多能干细胞 (hPSC) 产生的胰岛在临床试验中显示出良好的前景，但仍面临功能不成熟、转录身份问题以及无法控制 β、α和δ细胞比例的挑战。

在体外分化过程中，大量细胞可能会获得不想要的身份，类似于产生血清素的肠嗜铬细胞，这使它们在 T1DM治疗中的应用变得复杂。虽然体内移植可以增强这些细胞的功能，但优化体外生产过程并确保安全性（特别是对于可能形成肿瘤的未定型细胞类型和确保遗传稳定性）仍然至关重要。可扩展制造、表征方案和冷冻保存方面的进步对于这些疗法的临床采用和可及性至关重要。

细胞递送策略

用于治疗T1DM的胰岛移植涉及微囊化和大囊化等策略，以保护胰岛细胞并增强其功能。微囊技术将细胞包裹在凝胶状的微球中，允许营养交换，同时保护细胞免受免疫攻击。

然而，炎症和纤维化过度生长等问题会影响细胞的长期存活。大胶囊技术以可回收的单位提供更大剂量的细胞，但面临氧气供应和纤维化的问题。开放式装置和支架旨在利用同步植入-移植法、脱细胞组织支架和三维打印结构等方法，使移植物直接血管化，以改善整合和功能。

此外，还探索了预血管化系统，以便在细胞移植前建立血管网络，提高细胞存活率并减少免疫反应。 尽管有这些创新，但确保封装装置内氧气、葡萄糖和胰岛素的充分传质以及管理移植体大小和免疫保护仍是重大障碍。

虽然这些方法前景看好，但在实现长期疗效、最大限度地减少免疫排斥以及优化移植细胞的氧气和营养输送方面仍存在挑战。

替代免疫保护方法

β细胞替代面临着不同于非自身免疫性疾病的挑战，主要是因为需要预防自身免疫复发。目前的免疫抑制疗法是有效的，但有严重的副作用，包括器官毒性和感染风险增加。

新兴策略侧重于更有针对性、毒性更小的免疫调节。这些包括基于生物材料的局部药物输送、胰岛与免疫调节细胞的共同输送，以及通过先进的基因编辑技术降低胰岛移植物免疫原性。

生物材料可以将免疫调节药物直接输送到移植部位，而与间充质干细胞等细胞的共同输送可以提高胰岛的存活率。

基因编辑技术（例如 CRISPR-Cas9）正被用于通过敲除免疫原性标记或过度表达保护信号来设计低免疫胰岛移植物。然而，这些基因改造的长期影响仍不确定，而且关于这些改造细胞可能逃避免疫的安全性问题仍然存在。

动物模型

动物模型支持细胞移植策略和免疫调节干预措施的开发。免疫功能低下的模型（主要使用小鼠）可用于研究人类胰岛移植而不会产生排斥反应。相比之下，免疫功能正常的模型（例如大鼠、猪和非人类灵长类动物 (NHP)）可以更好地模拟人类免疫反应，这对于评估炎症和免疫保护策略至关重要。

人源化模型结合了人类免疫成分，为评估β细胞移植物和治疗干预措施的免疫原性提供了独特的平台，尽管存在移植物抗宿主病和较短的实验时间等限制。

猪由于与人类的生理相似性而为胰岛移植提供了见解，而NHP则是一种有价值的转化模型，有助于了解免疫反应并开发新的免疫抑制策略。这些模型共同促进了对T1DM治疗干预措施的全面评估。

临床转化

统一临床前测试协议对β细胞替代疗法的开发至关重要。干细胞衍生β细胞的特征描述应包括成分和功能评估。

最初的啮齿动物研究必须评估细胞输送和免疫反应，并在更大的动物模型中进一步验证。

β细胞替代产品的开发涉及可再生细胞来源、有效递送和免疫排斥预防。我们的目标是研制出一种安全、可重复的产品，在没有全身免疫抑制的情况下，恢复血糖控制达十年以上。

结论与展望

总之，干细胞治疗1型糖尿病已取得重大进展，干细胞衍生胰岛显示出临床应用的前景。 然而，与细胞组成、功能成熟度和长期安全性相关的挑战仍是重点关注领域。通过整合互补技术，合作联盟正在加速取得进展。

可再生β细胞来源、基因编辑技术和皮下移植方法的创新旨在改善细胞输送、免疫调节和患者疗效。 我们的目标是开发一种广泛适用、切实可行、易于获得的治疗方法，以改善T1DM患者的生活质量。

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。