干细胞治疗2型糖尿病：“我们”将全力以赴，把成果转化为临床治疗

前言：2024年5月份，国内干细胞治疗糖尿病取得了重要进展，海军军医大学与中科院合作利用干细胞技术成功再生人类胰岛组织，并对严重2型糖尿病患者进行了治疗，结果显示患者已经实现停用胰岛素33个月。这意味着，这位患者在接受治疗后已经完全摆脱了对胰岛素的依赖，这则案例振奋了整个医药圈，也展示出了干细胞治疗的巨大应用前景。

鉴于以上结果，近期，中国大连市大连医科大学附属第一医院肾脏病科联合美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所肾脏病和高血压科在知名学术期刊《Expert Opinion on Biological Therapy》上发表了一篇“干细胞治疗2型糖尿病：“我们”将全力以赴，把成果转化为临床治疗”的综述。

该综述旨在总结目前已知的干细胞治疗2型糖尿病的作用机制，并讨论间充质干细胞疗法在2型糖尿病临床应用中的疗效、安全性和挑战。

012型糖尿病简介

2型糖尿病 (T2DM) 是一种慢性代谢性疾病，是全球最大的健康负担之一。尽管其药物治疗取得了巨大进展，但治疗效果和不良反应仍然存在差距。相当一部分T2DM患者无法实现持续的血糖控制，并出现心血管疾病、肾病和神经病变等终末器官并发症。

间充质干细胞 (MSC) 是从多种组织中采集的成体干细胞，具有多谱系分化潜能、高自我更新能力、免疫调节特性和低免疫原性。它们还规避了限制使用胚胎干细胞的伦理问题。

因此，MSC在1型糖尿病和2型糖尿病中都具有超越传统治疗的潜在益处。近年来，临床前和临床研究均证明了MSC疗法对2型糖尿病及其并发症的强大疗效，使MSC成为未来治疗2型糖尿病的有希望的疗法。

02间充质干细胞治疗2型糖尿病的机制

虽然间充质干细胞疗法对T2DM的潜在疗效已得到证实，但其潜在的修复机制仍然难以捉摸。间充质干细胞可能针对导致T2DM发病的多种途径，包括胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗（IR）和全身炎症来治疗2型糖尿病。间充质干细胞可启动内源性胰岛素生成，刺激胰岛β细胞再生。

在选择性条件下，间充质干细胞可通过定向分化成为胰岛素分泌细胞（IPCs）。同时，间充质干细胞通过释放由细胞外囊泡 (EV)、细胞因子和多种生长因子（包括血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子和转化生长因子-β）组成的丰富分泌物组来实现其大部分修复特性，从而刺激胰岛的内在再生并恢复β细胞的功能。

MSCs可通过增加葡萄糖转运蛋白-4、胰岛素受体底物-1和蛋白激酶-B的磷酸化功能来缓解胰岛素靶组织的IR，并通过免疫调节抑制NOD样受体蛋白-3炎症小体的形成。

尽管MSC缓解IR的机制仍未完全了解，但越来越多的证据表明，T2DM和IR中存在免疫功能障碍。因此，MSC通过其分泌组调节多种免疫细胞的能力可能反过来改善胰腺β细胞功能并缓解IR（图1）。

A. 用于临床2型糖尿病治疗的MSCs的潜在组织来源包括BM-MSC、BM-MNC、AD-MSC和HUC-MSC。

B. 2型糖尿病研究中使用的MSC注射途径包括静脉和胰动脉输注。

C. MSC在2型糖尿病治疗中激活的机制包括通过IPC分化和修复分泌组增加胰岛β细胞、通过激活ISR-1/AKT/GLU4和抑制NLRP3降低胰岛素抵抗，以及通过免疫调节减轻炎症。

03间充质干细胞治疗2型糖尿病的疗效

2008年，Estrada发起了一项开创性的骨髓来源 (BM)-MSCs疗法，用于治疗2型糖尿病。这一策略已从临床前研究转化为临床研究。将MSCs应用于2型糖尿病的早期临床试验证明了其安全性和改善血糖水平（空腹、餐后和糖化血红蛋白A1c）、减少胰岛素需求和改善IR的能力。

骨髓（BM-MSC）是T2DM临床试验中最广泛使用的MSC来源。人脐带组织来源的MSC（HUC-MSC）与其他常见的MSC类型相比具有更大的分化潜力，是T2DM试验中第二常用的MSC。脂肪来源的MSCs (AD-MSC) 也已被利用，但很少有临床试验将AD-MSC应用于治疗2型糖尿病。

重要的是，MSCs疗法还显示出治疗2型糖尿病并发症的前景，例如糖尿病肾病 (DN)、糖尿病足溃疡、勃起功能障碍和糖尿病周围神经病变。DN是终末期肾病 (ESKD) 的最常见原因，尽管最近治疗取得了进展，但仍缺乏治愈方法。

最近，对糖尿病肾病新型基质细胞疗法 (NEPHSTROM) 研究的中期评估显示，抗CD362抗体选择的同种异体BM-MSCs减缓了肾功能衰退的年平均速度，并改善了12名患有进行性DKD的患者的循环免疫细胞状况。

我们正在美国进行的临床试验旨在评估AD-MSCs (NCT04869761)和BM-MSCs (NCT05362786)在DN和其他肾脏疾病中的安全性、剂量和早期疗效。

糖尿病足溃疡是糖尿病的常见并发症，也是非创伤性下肢截肢的最常见原因。大量小样本临床研究证实，同种异体和自体MSC疗法均能有效促进溃疡愈合，降低截肢率。然而，需要大规模试验来进一步证实MSC疗法对糖尿病足溃疡的疗效。

2021年，第一项人体研究证明了同种异体华通氏胶衍生MSCs (WJ-MSCs) 在治疗糖尿病勃起功能障碍患者中的耐受性、安全性和有效性。MSC疗法显着改善了国际勃起功能指数和勃起硬度评分，没有观察到严重不良事件。

目前在ClinicalTrials.gov上注册的MSC治疗2型糖尿病及其并发症的临床试验列于表1。

04间充质干细胞治疗2型糖尿病的安全性

MSCs通常通过静脉或动脉（肾脏或胰腺）输注输送至2型糖尿病患者，剂量范围为1×105至15×107个细胞。尽管动脉输注具有固有优势，但技术挑战和潜在风险可能会限制其广泛应用。MSCs输注相关的潜在副作用包括呼吸或过敏不良事件。还报告了其他轻微症状，如发烧、短暂自限性恶心、呕吐、头痛、腹痛、上呼吸道感染和轻微低血糖。

总体而言，不良反应通常并不令人望而却步，MSCs治疗2型糖尿病被认为相对安全。长期令人担忧的并发症（包括肿瘤发生、免疫原性和异位组织形成）很少见，并且尚未报告恶性肿瘤。

05干细胞治疗糖尿病的研究进展

干细胞治疗2型糖尿病的研究在近年来取得了显著的进展，以下是一些关键的突破和治疗方法：

干细胞来源自体再生胰岛移植：海军军医大学上海长征医院和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的研究团队在Cell Discovery杂志上发表了最新研究成果。通过创新性地利用患者的血液PBMC重编程为自体iPSC细胞，进一步诱导成为内胚层干细胞(ENSC)，最终在体外再造胰岛组织(E-Islet)。这项技术已经成功治愈了一位患有25年糖尿病历史的患者，该患者在接受治疗后已经完全摆脱了对胰岛素的依赖，并且已经持续了33个月。

干细胞来源胰岛细胞移植：北京大学干细胞研究中心与天津市第一中心医院合作，成功完成了国际首例1型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞分化的胰岛细胞移植手术。该治疗技术有望成为彻底治愈1型糖尿病的理想方案。

间充质干细胞回输：间充质干细胞回输被证明可以明显改善1型及2型糖尿病患者的血糖代谢紊乱，恢复受损胰岛的胰岛素分泌。多项已经完成或正在进行的临床I/II期试验均提示，间充质干细胞回输可以有效逆转糖尿病患者的高血糖，重塑胰岛功能，且无明显不良反应的发生。例如，一项双盲研究中，使用间充质干细胞移植后，28名1型糖尿病患者近2年内C肽水平的持续改善。

供体来源胰岛细胞移植治疗糖尿病获批上市：美国时间2023年6月28日，FDA批准了首个针对1型糖尿病患者的细胞疗法上市。这是CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞疗法——lantidra，被批准用于治疗反复发生严重低血糖，强化糖尿病管理和教育后仍无法接近目标糖化血红蛋白的1型糖尿病患者。

这些进展表明，干细胞与再生医学在治疗糖尿病方面有着巨大的潜力和前景，尽管目前的绝大多数研究仍处于临床试验阶段，但成功的案例为未来的应用提供了希望。

06基于间充质干细胞治疗的局限性

尽管基于MSC的2型糖尿病治疗取得了重大进展，但仍存在一些挑战。由于MSC活力差和再生活性降低，将其移植到受伤组织中治疗效果不佳。糖尿病会破坏多种干细胞功能，包括动员、分化、迁移和分泌。

因此，糖尿病环境中有害的微环境可能会影响MSC的功能。其他考虑因素包括选择自体或同种异体MSC治疗，因为同种异体来源可能引发低水平免疫反应，而自体来源可能降低细胞功能。还需要确定最佳MSC来源、剂量、给药途径、频率和干预时间，以提高临床试验的效力并就最佳方案达成共识。即使是从同一来源分离的MSC之间的异质性和批次间差异也限制了反应预测。

此外，对MSC长期安全性的担忧仍未得到解决，应予以监测。重要的是，MSC成本是一个必要的考虑因素，并且高度依赖于组织来源、供体来源、制造方法、储存、分配、细胞给药方案和给药途径。为了解MSC疗法的益处，成本效益分析表明，钠/葡萄糖共转运蛋白2抑制剂最具成本效益，但MSC在治疗DN患者方面比常规治疗效果更好，因为延迟进展为ESRD可以增加终生益处。

迄今为止，美国FDA尚未批准MSC用于任何适应症。不过，韩国、日本、伊朗和印度的监管机构已报告批准了MSC用于糖尿病的治疗。

在这些市场中，MSC批准的治疗费用可能在5,000-200,000美元之间。值得注意的是，由于存在潜在风险（例如感染、财务剥削、严重不良事件），通常不鼓励干细胞旅游。最后，要接受这种疗法，需要进行更多研究来阐明和定义MSC在T2DM中激活的治疗机制。

07专家意见

间充质干细胞疗法固有的局限性在很大程度上是可以解决的。干细胞工程学的进步，包括基于纳米颗粒的输送系统、CRISPR/Cas9编辑和组织工程学方法，可改善间充质干细胞的特性，调节其细胞因子和生长因子，并提高基于间充质干细胞的干预措施的疗效和安全性。

治疗前对细胞或患者进行预处理可能会延长间充质干细胞在暴露于糖尿病环境的组织中的存活时间和功能。要建立间充质干细胞治疗的标准方案，阐明其有益作用的机制，并确保间充质干细胞在T2DM中的存活，还需要广泛的研究和更长的随访期。

因此，间充质干细胞疗法有望彻底改变T2DM的多管齐下的治疗方法，为未来更有效、个性化和可持续的治疗策略铺平道路。希望间充质干细胞工程技术能加快发展，在保证安全性的同时提高疗效，使其更接近患者。

参考资料：Yang, N., Hickson, L. J., & Lerman, L. O. (2024). Stem cell therapy for type-2 diabetes: keeping the pedal to the metal to deliver translation to the clinic. Expert Opinion on Biological Therapy. https://doi.org/10.1080/14712598.2024.2422358

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