近年来，基于干细胞移植已成为治疗糖尿病的一种有前途的策略，它具有许多好处。与胚胎干细胞不同，间充质干细胞 (MSC) 在治疗糖尿病时与致瘤风险或伦理问题无关。

由于其易于获取和广泛使用，间充质干细胞移植是一种有吸引力的选择；具有低免疫原性、自我更新能力、多向分化潜力、分泌多种细胞因子等生物学特性。它不会引起任何道德问题。

不同于1型糖尿病的胰岛功能的绝对受损，胰岛素绝对缺乏，2型糖尿病患者以进行性和不可避免的β细胞减少和功能障碍为特征并出现胰岛素抵抗，是目前我国主要的糖尿病临床类型。

目前II型糖尿病的控制方法主要有生活方式干预、口服降糖药和注射胰岛素等。这些传统的治疗方法往往无法阻止糖尿病的进展，其副作用对患者的日常生活产生负面影响。

近年来有高度分化能力的干细胞和干细胞疗法进入了医生和科研人员的视野，并在2型糖尿病治疗领域发展迅速。其中胎儿胎盘和脐带来源的间充质干细胞（PD-MSC/hUC-MSC）比其他常见的间充质干细胞类型具有更大的分化潜能，是目前2型糖尿病治疗中应用最多的细胞。

干细胞治疗2型糖尿病患者91例，显著减少患者胰岛素需求

今天我们主要来看一则国内中国人民解放军总医院第一医学中心内分泌科在2022年5月3日发表在行业期刊《干细胞研究与治疗》上的一篇关于《脐带间充质干细胞治疗中国成人2型糖尿病的疗效和安全性》的一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验。

这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验于2015年10月至2018年12月在中国人民解放军总医院第一医学中心（北京）进行。（标识符：NCT02302599）。

方法：符合条件的患者随机分配接受脐带间充质干细胞（UC-MSCs(100mL)）或等体积、等外观的安慰剂(含3%人血白蛋白的生理盐水和0.5mL多种维生素组成的UC-MSCs混悬液)在肘关节静脉输注3次，间隔4周，观察24h后出院，未出现任何不良事件。本研究采用4代UC-MSC，每次回输总量为1×10⁶/kg。出院后患者每12周随访1次，共随访48周。

研究人群

2015年10月至2018年12月期间，183名患者接受了资格筛选，最终招募了91名患者。（如图1）

• 入选受试者被随机分配接受 UC-MSCs 移植（n=45）或安慰剂（n=46）。
• 共有73名（86.8%）患者完成了试验，其中UC-MSCs组37名（82.2%）患者，安慰剂组36名（78.3%）患者。

效果评估

与安慰剂组相比，UC-MSCs组有更多患者达到主要终点。治疗后48周，UC-MSCs组有20%的患者达到 HbA1c<7.0%和每日胰岛素减少≥50%的目标，而安慰剂组这一比例为 4.55% ( p<0.05，图2)。

两组在第9、20、32和48周时的每日胰岛素需求与各自的基线值相比均逐渐下降（ 与基线相比，两组均p < 0.01）。但是，UC-MSCs组患者的胰岛素需求在第 9、20、32 和48周时仍低于安慰剂组（图3A）。

• 在同一时间点，两组的总胰岛素剂量呈现出相似的模式（图3B）。
• UC-MSCs组胰岛素减少百分比在9、20、32和48周时均显著高于安慰剂组 (图3C)。
• 总体而言，13.5% (5/37) 的患者在UC-MSCs移植后8-24周 (12±7.6 周) 时不再使用胰岛素，并在37.2±15.2 周内保持无胰岛素状态且未重复使用。安慰剂组中没有患者变得不再使用胰岛素。

UC-MSCs移植后HbA1c水平下降，最大下降幅度出现在治疗后9周，随访20、32和48周时略有上升，但仍低于基线值。安慰剂组的HbA1c水平则在第9周时略有下降，然后逐渐升高至相对较高的水平。

• UC-MSCs组的HbA1c水平在随访期间的同一时间点低于安慰剂组（图4D）。
• 48周时，UC-MSCs组的HbA1c水平下降了1.31%，而对照组仅下降了0.63%。与安慰剂组相比，UC-MSCs组有更多的参与者在9、20、32 和48周时达到目标HbA1c水平 (< 7.0%)（图4E）。

这些结果表明UC-MSCs移植在2型糖尿病中的治疗潜力。

空腹C肽水平降低可能是糖尿病疾病进展的一个信号，提示需要更积极的治疗和管理措施。

UC-MSCs组的空腹C肽水平在治疗后没有显著变化，安慰剂组的空腹C肽水平降低。（图5A）

• UC-MSCs组中胰高血糖素刺激的C肽水平倍数变化在9周时增加，并在20和48周时逐渐降低。而安慰剂组C肽水平变化倍数逐渐下降。（图5B）
• UC-MSCs组的AUCC-pep在9周和20周时增加，在48周时略有下降，安慰剂组则是逐渐下降。（图5C）

安全性评估

UC-MSCs组有2名患者退出试验。但与UC-MSCs治疗无关。

讨论

这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验表明，与安慰剂组相比，肘关节静脉输注 UC-MSCs可使48周时达到目标HbA1c水平<7.0%的患者比例更高，每日胰岛素减少量≥50%。

UC-MSCs治疗减少了每日胰岛素需求，降低了HbA1c水平，并改善了胰岛素抵抗，且这种改善具有时间依赖性。没有发生与UC-MSCs移植相关的重大不良事件。

并且UC-MSCs 在多种疾病中的治疗效果已被报道，且未报告明显不良反应。在我们的研究中，一名患者因长期未控制的高血压和高脂血症而患上脑梗塞，这与UC-MSCs输注无关，并且未发现与细胞相关的免疫反应或肿瘤形成。安全性评估表明，通过静脉输注UC-MSCs对2型糖尿病患者耐受性良好。需要进一步观察可能的移植并发症。

本研究为单中心试验，招募了少量中国患者。入组受试者的年龄、2型糖尿病病程、胰岛β细胞功能状况和胰岛素抵抗情况高度异质性。因此，结果不能推广到所有2型糖尿病患者。由于我们的患者随访时间较短，需要长期随访来验证目前的发现。未来需要进行有良好对照、病例数更多的研究来明确静脉输注UC-MSCs 治疗2型糖尿病的有效性和安全性。

结论

这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，通过静脉输注UC-MSCs是一种安全有效的方法，可以减少外源性胰岛素需求并减轻2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。UC-MSCs移植可能是2型糖尿病的潜在治疗选择。

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Zang, L., Li, Y., Hao, H. et al. Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes: a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial. Stem Cell Res Ther 13, 180 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02848-6

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