1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，患者的胰岛β细胞被自身免疫系统破坏，导致胰岛素分泌不足。长期以来，1型糖尿病患者依赖外源性胰岛素注射来控制血糖水平。然而，近年来，干细胞治疗为1型糖尿病的治疗带来了新的希望。2024年，干细胞治疗1型糖尿病取得了显著的进展，本文将概述这些最新研究成果。

糖尿病是一种常见的代谢性疾病，主要表现为长期血糖水平升高，分为1型、2型和妊娠糖尿病三种类型。其中，2型糖尿病是最常见的类型，约占糖尿病患者总数的90-95%，而1型糖尿病仅约占5-10%。

尽管1型糖尿病在糖尿病患者中的比例相对较小，但它通常发病于儿童和青少年时期，对患者的生活质量和长期健康影响尤为显著。由于其发病机制特殊、治疗难度大，一直是医学研究的重点领域之一。

目前，传统的治疗方法主要依赖外源性胰岛素注射来控制血糖，但存在诸多不足，如：

• 血糖控制精度不足，难以完全模拟健康胰腺的功能；
• 患者需终身依赖胰岛素治疗，严重影响生活质量；
• 长期血糖控制不佳可能导致心血管疾病、肾病、视网膜病变等多种并发症；
• 胰岛素使用不当还可能引发危及生命的低血糖事件。
• 尽管胰岛移植在临床上取得了一定进展，但严重的供体短缺问题大大限制了其广泛应用。

在这一背景下，科研人员将目光投入向干细胞，通过干细胞的自我更新并分化成多种不同类型的细胞的潜能，成为这一瓶颈的希望所在。以下是今年干细胞治疗1型糖尿病的最新研究进展盘点。

盘点2024年干细胞治疗1型糖尿病的最新研究进展

2024年2月21日，武汉科技大学天佑医院内分泌科在国际期刊杂志《细胞和组织储存》发表了一篇关于《间充质基质细胞治疗1型糖尿病的疗效：系统评价》的文献综述。^[1]

本次研究通过截至2023年7月，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库中检索了有关间充质基质细胞对T1D的影响的文章。通过引文手动搜索其他相关研究。评估了HbA1c、FBG、PBG、胰岛素需求和C肽。使用ROB 2.0和ROBINS-I工具评估偏倚风险。纳入了6项随机对照试验（RCT）和8项非随机对照试验（nRCT）。

• 尽管研究存在异质性，但14项研究中有10项表明，与对照组相比，至少一种血糖结果显著降低或反应改善。而其余四项研究未显示显着改善。
• 大多数研究表明，干细胞移植后FBG、PBG、HbA1c 和胰岛素需求显著下降，而C肽水平增加。

本系统评价代表了对干细胞是否有助于改善1型糖尿病患者的血糖控制的最新评估。本评价的优势在于其严谨的方法论，包括明确的资格标准和在综合数据库中的广泛搜索。文献检索采用了全面的策略，涵盖了与本评价目标相关的所有相关方面。

2024年6月21日，福泰制药（Vertex）在美国糖尿病协会第84届科学会议上宣布了其用于治疗1型糖尿病(T1D)的细胞疗法VX-880的Ⅰ/Ⅱ期临床试验取得积极结果。^[2]

本次临床数据的公布也让全球5亿糖尿病患者看到了摆脱胰岛素的希望。

• 在A阶段和B阶段中，所有用VX-880治疗的患者都有超过第90天的随访数据，并证明了胰岛细胞植入和葡萄糖响应性胰岛素产生；
• 所有患者的血糖控制指标均有改善，包括HbA1c下降、血糖时间范围内上升、胰岛素使用减少或消除；
• VX-880通常耐受性良好；
• C部分同时给药正在进行中。

在最新的VX-880 I/II期临床试验A和B部分患者的长期数据中，有三分之一的患者在接受Vertex候选药物治疗后达到了胰岛素独立。要知道，在VX-880治疗之前，所有入组患者均患有长期T1D，无内源性胰岛素分泌，平均每天需要34.0单位的胰岛素，并且在治疗前一年有反复严重低血糖事件(SHE)的病史筛选。

A部分和B部分的所有患者现已接受超过90天的随访，并在第90天的混合膳食耐受试验 (MMTT) 中证明了胰岛细胞植入和内源性葡萄糖反应性胰岛素产生。所有患者的所有指标均表现出血糖控制得到改善，包括HbA1c降低、连续胰岛素监测时间范围改善以及减少或消除外源性胰岛素的使用。

其中，两名患者在VX-880输注后随访12个月（至少）达到了研究终点，即在90天至12个月期间消除了严重低血糖事件（SHE）。

1. 第一位患者在治疗270天后实现了胰岛素独立，并持续到随访的第24个月，该患者患有1型糖尿病（T1D）将近42年，每天接受34个单位的外源胰岛素。
2. 第二位患者在第180天开始不再使用胰岛素，并持续了12个月的随访。该患者患 T1D长达19年，每天接受45.1个单位的胰岛素。该患者在第15个月时不得不重新开始胰岛素治疗，但每日剂量大大降低，仅为4个单位。
3. 第三位患者在治疗180天后就不再需要胰岛素了。

迄今为止，所有服用VX-880的患者总体耐受性良好。大多数不良事件 (AE)为轻度或中度，没有与VX-880治疗相关的严重不良事件。

除了胰岛素独立性外，I/II期研究的新数据还显示，VX-880在90天时诱导了研究A部分和B部分所有参与者的胰岛细胞移植。而现在这些患者能够产生内源性葡萄糖反应性胰岛素，并在各种指标（包括HbA1c和时间范围）上表现出更好的血糖控制。

2024年7月30日，美国再生研究中心在国际期刊《国际分子科学杂志》上发表了一篇关于《接受干细胞教育者治疗后1型糖尿病患者外周血胰岛素产生细胞 (PB-IPC) 葡萄糖转运蛋白2 (GLUT2) 表达增加》的临床研究成果。^[3]

本次研究招募了近期发病的T1D受试者（n=9，年龄从11到38岁，3名女性和6名男性）并检测他们的PB-IPC水平。

1.C肽水平升高，胰岛素剂量减少

• 流式细胞术分析显示，在接受干细胞教育疗法治疗一个月后，近期发病的T1D患者GLUT2 ⁺ CD45RO ⁺ PB-IPC的百分比显著增加。（图1A.B)
• 临床数据显示，接受干细胞教育者疗法治疗后的第一个月，T1D患者的C肽水平较基线水平显著升高，血糖控制得到改善，糖化血红蛋白 (HbA1C) 和总胰岛素剂量减少。
• 流式细胞术显示该糖尿病前期受试者的 GLUT2⁺PB-IPC百分比较低，为7.64%。接受干细胞教育者疗法后，GLUT2⁺PB-IPC百分比在第一个月的随访中增加到60.64%，在第三个月的随访中增加到94.6% (图1C)。

该受试者在随访期间保持正常的血糖控制，HbA1c为5.2%。这表明干细胞教育者疗法可以预防1型糖尿病 (T1D) 的发展。

2.长期1型糖尿病患者来源的PB-IPC中GLUT2的表达上调

受试者HU2003自1岁起被诊断患有1型糖尿病，至今已有58年，但接受干细胞教育者治疗后：

• GLUT2⁺CD45RO⁺PB-IPC比例从治疗前基线的0%上升至第六个月的72.09%，第12个月随访时上升至89.89%。
• 每日胰岛素总剂量减少约30–40%，血糖控制得到改善。（图2）

综上所述，流式细胞术显示，在干细胞教育者疗法治疗后，其PB-IPC上GLUT2表达明显上调，IL-1β阳性细胞水平明显下调，从而改善1型糖尿病的临床结果。

2024年9月25日，天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组，北京大学昌平实验室邓宏魁研究组在国际权威期刊《细胞》发表题为《1型糖尿病患者腹部前直肌鞘下化学诱导多能干细胞来源的胰岛移植》的临床研究论文。^[4]

在这项突破性研究中采用了一种创新的化学重编程技术。这种方法使用特定的化学小分子，而非传统的基因操作，来诱导成熟细胞重返多能状态。该技术因其安全性和效率而备受关注，并于2024年荣获未来科学大奖”生命科学奖”。

该项技术的首例受益者是一名25岁的女性患者。本研究报道了该患者临床治疗达到1年的有效性和安全性临床终点的数据。在证明安全性的基础上，本研究获得了临床有效性的关键数据：在证明安全性的基础上，本研究获得了临床有效性的关键数据：

1.血糖恢复正常，外源胰岛素需要量持续下降

• 在移植后恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上。（图3A）
• 在移植前三个月内，患者通过CGM监测的空腹血糖 (FBG) 为210±59(平均值±SD) mg/dL。移植后，FBG逐渐下降。在实现胰岛素独立后，患者的FBG维持在糖尿病诊断阈值以下（126mg/dL）（图3B）。
• CGM 数据显示，与基线测量值相比，患者的血糖在范围内时间 (TIR) 获得了显著改善。在1年终点时，患者的TIR已>98%达8个月，与基线TIR 43.18%相比有显著改善（图3C）。
• 患者的HbA1c值从基线时的7.57%下降到第75天访视时的6.50%。在第120天访视时，患者的 HbA1c 值下降至5.37%并在此后维持在非糖尿病范围(<5.7%)。（图3D）

FBG、TIR和HbA1c的改善以及胰岛素独立的实现表明患者在CiPSC-胰岛移植后血糖控制得到恢复。

2.患者内源性、葡萄糖反应性胰岛素分泌得到恢复

• CiPSC-胰岛移植后，患者空腹血清C肽水平（基线时检测不到）迅速升高，到移植后第二周达到59.6–102.6 pmol/L 的水平。从第28天的随访开始，患者的空腹C肽水平进一步升高。在停止胰岛素治疗后，空腹C肽达到稳定水平，在第120天的随访中，C肽分泌物的进餐反应性进一步改善。（图4A）
• 从第180天起，患者的糖耐量进一步改善，在随后的OGTT中表现相对稳定（图4B和D）
• 第180、270和365天的OGTT测试显示C肽峰值分别为 1,847.0、1,439.9 和 2,472.6 pmol/L，而C肽峰值相对于空腹C肽值的倍数变化分别为3.5、2.8和3.4（图4D）。

这些数据表明，自第180天就诊以来，与第75天相比，移植物对口服葡萄糖的反应产生了更强的胰岛素分泌。

这些结果表明移植的CiPSC胰岛具有良好的移植物功能，并且患者内源性、葡萄糖反应性胰岛素分泌得到恢复。

3.安全性良好

T2W-FS和T1W-FS图像均显示在1年的随访期间移植部位没有形成畸胎瘤的证据。

综上所述，干细胞移植75天后，患者完全摆脱了胰岛素注射治疗，这一效果持续超过一年。更重要的是，患者的各项糖尿病相关指标均达到正常人水平，实现了1型糖尿病的临床功能性治愈。这一成果标志着干细胞治疗在1型糖尿病领域取得了突破性进展。

2024年11月4日，福泰制药（Vertex）发布了一项重大声明。VX-880的1/2期试验正在转为3期关键试验，共招募50人。^[5]

VX-880是一种基于干细胞的疗法。这种疗法通过干细胞体外诱导完全分化生成胰岛细胞，这些细胞能够产生胰岛素，然后被移植到患者体内以恢复正常的血糖调节功能，用于治疗伴有严重低血糖事件和伴有低血糖意识障碍的1型糖尿病（T1D）患者。

这是1型糖尿病 (T1D) 的重大突破。这是全球首个首次针对部分1型糖尿病患者的干细胞疗法进入3期临床试验。如果3期临床试验结果继续显示出积极的效果，VX-880有望成为首个获批用于治疗1型糖尿病的干细胞疗法，为患者提供一种全新的治疗选择。

干细胞在治疗1型糖尿病中的作用机制

1. 分化为胰岛素分泌细胞：干细胞具有多能性，可以分化成胰岛β细胞，这些细胞能够产生胰岛素。例如，通过化学重编程多能干细胞（CiPS细胞）分化而来的胰岛细胞可以移植到患者体内，恢复胰岛素的正常分泌功能。
2. 免疫调节作用：干细胞还具有免疫调节功能，能够调节免疫反应，纠正1型糖尿病患者的自身免疫问题。这种机制有助于防止胰岛β细胞的进一步破坏，从而维持胰岛素的稳定分泌。
3. 促进胰腺再生：干细胞移植可以促进胰腺的再生，增加胰岛β细胞的数量，从而提高胰岛素的分泌能力。这为糖尿病干预提供了新的选择。
4. 改善血糖控制：通过上述机制，干细胞治疗可以显著改善患者的血糖控制能力。患者在移植后能够完全脱离胰岛素注射治疗，并且血糖水平长期稳定。

结论

2024年，干细胞治疗1型糖尿病取得了显著的进展。化学重编程技术、干细胞封装技术等方法，为1型糖尿病的治疗提供了新的思路和手段。这些研究成果不仅在理论上验证了干细胞治疗的可行性，还在临床实践中展示了其巨大的应用潜力。相信在不久的未来，随着研究的深入和技术的进步，干细胞治疗有望成为1型糖尿病的重要治疗手段，为患者带来新的希望和治疗选择。

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参考资料：

[1]Liu, J., Yang, Y. & Qi, Y. Efficacy of mesenchymal stromal cells in the treatment of type 1 diabetes: a systematic review. Cell Tissue Bank 25, 663–676 (2024). https://doi.org/10.1007/s10561-024-10128-1

[2]https://news.vrtx.com/press-releases

[3]Zhao, Y.; Veysman, B.; Antolijao, K.; Zhao, Y.; Papagni, Y.; Wang, H.; Ross, R.; Tibbot, T.; Povrzenic, D.; Fox, R. Increase in the Expression of Glucose Transporter 2 (GLUT2) on the Peripheral Blood Insulin-Producing Cells (PB-IPC) in Type 1 Diabetic Patients after Receiving Stem Cell Educator Therapy. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8337. https://doi.org/10.3390/ijms25158337

[4]Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patientWang, Shusen et al.Cell, Volume 187, Issue 22, 6152 – 6164.e18

[5]https://news.vrtx.com/press-releases

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