《自然》子刊：邓宏魁团队建立全新胰岛移植策略，解决干细胞治疗糖尿病的关键难题

目前全球有约4.6亿糖尿病患者，每年有420万人死于糖尿病，我国有近1.3亿糖尿病患者。在1糖尿病中，胰岛β细胞遭到机体免疫系统无情地破坏，部分或完全失去了分泌胰岛素的功能，造成体内胰岛素绝对缺乏，引起了血糖水平持续升高，于是糖尿病出现了。胰岛移植可以使患者完全脱离胰岛素注射，实现疾病治愈，是未来糖尿病治疗的理想途径。

胰岛移植，虽可以改善患者的胰岛素不足问题，但是供源不足，临床上无法大规模开展。人多能干细胞具有自我更新和定向分化为功能性细胞的潜能，利用人多能干细胞来源的功能细胞有望用于多种重大疾病治疗。

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基础知识介绍

干细胞治疗1型糖尿病，需要解决三个关键的问题：

• 如何获得人多能干细胞，
• 如何将人多能干细胞诱导分化为胰岛细胞，
• 如何将胰岛细胞移植到体内。

胰岛细胞来源策略

2022年，邓宏魁研究组建立了一种安全、简单、易于调控和标准化的人多能干细胞制备技术，即化学重编程技术，完全使用小分子诱导人成体细胞转变为多能干细胞（hCiPSC）。邓宏魁研究组进一步将hCiPSC定向诱导分化的胰岛细胞（hCiPSC-islets），并在非人灵长类动物模型中展示了hCiPSC-islets应用于1型糖尿病治疗的安全性和有效性。

在解决了人多能干细胞来源和定向分化两个难题后，关键瓶颈是如何高效的将多能干细胞分化的胰岛细胞移植回体内、长期发挥功能。

胰岛细胞移植策略

临床常用的胰岛细胞移植策略是肝门静脉移植，移植后胰岛长期定植于肝脏内。2000年，加拿大阿尔伯塔大学Shapiro团队建立埃德蒙顿方案（Edmonton protocol），使接受胰岛移植的1型糖尿病患者，完全脱离外源胰岛素注射，血糖恢复至正常水平，实现了疾病的治愈。然而，肝脏门静脉内移植也有不足，存在较高的出血和凝血风险；并且，胰岛移植早期会发生瞬时血液介导的炎症反应（IBMIR），导致胰岛细胞大量死亡。同时，移植后的胰岛弥散分布于肝脏中，难以追踪观察，且不能被移除。胰岛移植，迫切需要一种更理想的移植方案。

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全新胰岛移植策略

2023年1月9日，北京大学邓宏魁研究组、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠研究组合作，在Nature Metabolism期刊发表一项题为：Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem cell-derived islets 的研究论文。

本项研究：开发了一个全新的胰岛移植策略，有效支持人多能干细胞分化的胰岛细胞在体内存活、功能成熟以及功能长期维持。相较于传统的胰岛移植策略，该方案创伤小、操作简便、移植物易于长期追踪观察；更重要的是，多能干细胞分化的胰岛细胞使用该方案移植到体内，细胞功能显著优于临床常用的移植方案。

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研究思路和内容

本研究中，研究者建立了全新的移植策略：腹直肌前鞘下移植。相较于门静脉内移植，腹直肌前鞘下移植优势明显。首先，手术方案安全、易行，在B超引导下即可完成移植，移植过程无出血和凝血风险。其次，移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定的空间，通过影像学手段可以对移植物进行监测和控制。

相较于其它腹腔外移植方案（皮下移植和肌肉内移植），腹直肌鞘下移植能够有效支持人多能干细胞（hCiPSC）分化胰岛细胞的早期细胞存活和长期功能维持。

研究者将hCiPSC-islets输注到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了显著改善。

从移植后第6周开始，空腹血糖、餐前血糖以及餐后2小时血糖下降至10mM以下。移植后12周，糖化血红蛋白（HbA1c）平均下降44%，到达健康猴水平；同时，外源胰岛素输注量下降43%。

研究人员证实，hCiPSC-islets移植后，内源胰岛素分泌水平大幅提升，且能够响应血糖浓度变化；与肝脏门静脉移植相比，新移植方案胰岛素标志物（C肽）分泌水平提升5倍以上，其中一只糖尿病猴C肽分泌水平达到了健康人的水平。

结果表明，未来，在人多能干细胞分化胰岛细胞临床移植中，接受腹直肌鞘下移植有望使糖尿病患者可能完全脱离胰岛素注射，实现1型糖尿病的治愈。

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文末小结

综上所述，腹直肌前鞘下移植，是一种适于人多能干细胞分化胰岛的移植的全新移植策略。其操作方法简单，移植相关不良反应少，移植后多能干细胞分化胰岛细胞高效存活、在体内逐渐获得成熟功能并长期稳定地维持其生理功能。腹直肌鞘下移植，成为未来人多能干细胞用于临床糖尿病治疗理想的移植策略。这个移植策略也可能被广泛用于其它多种类型的细胞的移植。

同期Nature Metabolism“研究简报（Research briefing）”对研究成果进行了评价：这项研究成果令人兴奋。首先，该研究为胰岛细胞移植提供了一个全新的部位，此部位便于移植且细胞容量大。其次，移植的胰岛细胞在该部位存活和功能很好。此外，从临床转化的角度来看，研究在非人类灵长类模型上实施，意义重大。

论文审稿专家之一，糖尿病研究领域的国际著名专家 Gordon Weir 教授对本项研究予以高度评价：研究有力地证明了腹直肌前鞘下作为诱导多能干细胞（iPSC）分化的胰岛细胞的移植场所的潜在价值。这个移植位点可能扩展应用到任何来源的细胞移植。在该部位的移植组织的存活率和功能令人印象深刻。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00713-7

北京大学邓宏魁教授、杜媛媛博士、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠教授为论文共同通讯作者。梁振博士、孙东博士和鲁帅尧博士为本论文的共同第一作者。娄晋宁教授，桂林大学附属医院眭维国教授、罗志峰教授，天津市第一中心医院沈中阳教授、王树森教授，对本文作出重要贡献。这项研究得到了国家自然科学基金、生命科学联合中心和浙江省“领雁”计划的支持。

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