间充质干细胞治疗糖尿病及其并发症的研究进展

糖尿病（DM）是一种威胁人类健康的慢性疾病。虽然治疗DM的药物很多，但DM引起的各种并发症是无法避免的。作为新兴的糖尿病治疗手段，间充质干细胞（MSCs）显示出诸多优势，逐渐受到公众关注。

近期，昆明科技大学医学院在《国际内分泌学杂志》发表了一篇《间充质干细胞治疗糖尿病及其并发症的研究进展》的文献综述，该综述了表达间充质干细胞治疗糖尿病目前的临床研究进展，以及胰腺功能障碍、心血管病变、肾脏病变、神经病变、创伤修复等并发症的潜在机制。

本文就MSC介导的细胞因子分泌、微环境改善、组织形态修复及相关信号通路的研究进展作一综述。目前，间充质干细胞治疗糖尿病的临床研究样本量较小，并且在制剂、运输、输液方法等方面缺乏标准化的质量控制体系，需要进行更深入的研究。总之，间充质干细胞在治疗糖尿病及其并发症方面显示出优越的潜力，并有望在未来成为一种新的治疗方法。

间充质干细胞治疗糖尿病的临床研究进展

间充质干细胞治疗1型糖尿病的临床研究

我们总结了3项近期关于间充质干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展。

在I期临床试验中，Madani等人使用PL-MSCs治疗了4名T1DM患者。3个月的随访显示2名患者的血红蛋白 A1c (HbAc1) 下降，C肽 (CP) 水平上升。3例患者抗谷氨酸脱羧酶 (GAD) 抗体水平下降，所有患者抗锌转运蛋白8 (ZnT8) 抗体水平下降。

此外，在一项为期3个月的试验中，8 名T1DM患者接受了AD-MSCs治疗，而对照组中的5名患者仅接受胰岛素治疗。3个月时，试验组的 CP水平为211.20±100.42ng/ml（对照组106.05±47.25ng/ml），胰岛素需求量为0.22±0.17 IU/kg（对照组0.61±0.26IU/kg），HbAc1为6.47±0.86%（对照组为7.48±0.52%）。

在一项随机、双盲、I/II期临床试验中，11名T1DM患者接受了BM-MSCs治疗，12个月时HbAc1的百分比显着降低。具有抗炎作用的细胞因子白细胞介素4（IL-4）和白细胞介素10（IL-10）显着升高，而肿瘤坏死因子-α（TNF-α), 具有促炎作用，显着减少。综上所述，这些结果表明，MSCs的使用降低了T1DM患者的HbAc1和胰岛素需求，降低了T1DM患者针对GAD和ZnT8的特征抗体水平，增加了CP水平，并增强了全身抗炎能力。

综上所述，自体间充质干细胞移植安全有效，其早期移植对于初诊低血糖发作的T1D患儿是一种很有前途的治疗方法。

间充质干细胞治疗2型糖尿病的临床研究

利用MSCs治疗T2DM的临床研究备受关注。

2009年，研究人员使用BM-MSCs治疗10名T2DM患者，发现7名患者的胰岛素使用量在6个月内减少了50%，HbAc1从8.1±0.2%降至7.3±0.4%，显着增加空腹CP水平。

Nguyen等人的一项研究。使用自体BM-MSCs治疗T2DM患者显示 HbAc1水平显着降低，一些患者的空腹血糖水平在12个月内从基线时的8.5±3.5mmol/L降至6.8±2.4mmol/L。

同一项研究还证实，在用自体BM-MSC治疗6个月后，一些T2DM患者的胰岛素需求较基线减少了50%以上，HbAc1水平低于7.0%。

在一项单中心、双盲、随机的II期临床试验中，45名T2DM患者接受了 UC-MSCs静脉内给药。20%的患者在48周后HbAc1低于7.0%，每日胰岛素需求减少超过50%，5名患者在8-24周时停用胰岛素，但空腹 CP水平没有显着改善。未发生与UC-MSCs移植相关的主要不

UC-MSC移植可能是中国成人T2DM的一种潜在治疗方法。

总之，这些结果表明MSCs可以有效改善T2DM患者的HbAc1、空腹血糖和胰岛素使用等多项临床指标，显示出良好的应用前景。MSCs治疗DM及其并发症的机制研究

上一节中的临床研究证明了MSCs在DM临床管理中的潜力。本节重点介绍它们的潜在机制。

间充质干细胞介导的糖尿病胰腺功能和胰岛素抵抗改善

间充质干细胞介导的糖尿病胰腺功能改善：胰腺是一个在新陈代谢中起重要作用的腺体。DM患者胰腺体积明显减少，胰岛β细胞结构和功能严重紊乱，影响全身糖代谢。MSCs可以通过诱导MSCs分化为胰岛β细胞、减轻胰岛素抵抗（IR）和全身免疫调节来改善DM患者的胰腺结构和功能。

研究表明，高糖环境会降低胰腺β细胞活性，但当BM-MSCs与胰岛β细胞共培养时，胰岛β细胞活性显着增加-细胞活性，细胞增殖相关蛋白Ki67显着增加，胰岛素分泌增加。这些作用是由蛋白激酶B (AKT) 信号通路介导的。

间充质干细胞介导的糖尿病胰岛素抵抗改善：在T2DM相关研究中，一些研究者表明早期干预BM-MSCs可显着降低T2DM大鼠的胰岛素水平和血糖水平，并改善IR相关蛋白的异常表达。用UC-MSCs的骨骼肌注射治疗T2DM大鼠导致大鼠的IR显着改善。

胰岛移植后间充质干细胞辅助治疗的不良反应：此外，胰岛移植后，即时的血液介导的炎症反应、缺氧和缺血性损伤以及免疫反应都会影响患者的生存。随着时间的推移，感染和严重疾病的风险增加，甚至移植物功能下降。然而，胰岛移植后用MSCs进行辅助治疗可降低炎症标志物的表达，增加免疫耐受标志物的表达，并减少排斥反应，有效提高胰岛存活率。

总之，MSCs在治疗T1DM或T2DM以及作为胰岛移植后的辅助治疗方面显示出巨大的优势。MSCs可以通过影响不同的信号通路、减弱炎症反应和调节免疫反应来保护胰腺组织，维持胰岛β细胞的结构和功能，促进胰岛素分泌，改善IR。

间充质干细胞改善糖尿病并发症心血管疾病：心血管疾病是DM患者常见的并发症。据报道，超过50%的DM患者出现心血管并发症，高血糖被认为是心肌细胞和内皮细胞结构改变和功能障碍的重要因素。Jin等人的一项研究。表明MSCs可有效改善糖尿病性心肌病 (DCM)。

WJ-MSCs显示可显着改善DM合并血管病变大鼠的内皮细胞功能障碍、炎症和氧化应激。MSCs成功地归巢于小血管和主动脉内皮细胞，导致收缩压 (SBP) 和主动脉脉搏波速度 (PWV) 显着降低。

综上所述，糖尿病合并心血管并发症严重影响患者的健康和生活，MSCs在改善心血管状况方面具有良好的疗效。一方面，间充质干细胞减少炎症并抑制纤维化。另一方面，间充质干细胞在改善内皮功能障碍和降低氧化应激方面也表现出一些优势。

间充质干细胞改善糖尿病肾病：糖尿病肾病 (DN) 是DM患者的严重并发症。这种情况的特征是脂毒性诱导的细胞凋亡和炎症细胞浸润，其特征是巨噬细胞活化。UC-MSCs显示可显着改善DN大鼠的肾功能，降低局部和全身炎症细胞因子水平，并减弱炎症细胞向肾组织的浸润。

UC-MSCs改善糖尿病肾病的主要机制为通过抑制TGF-β/Smad信号通路、触发肌成纤维细胞转分化 (MFT) 和PI3K/Akt、MAPK 信号通路介导的细胞增殖以及增加基质金属蛋白酶 (MMP) 的水平（图1）。血管紧张素转换酶2 (ACE2) 修饰的MSCs还可以抑制TGF-β/Smad 信号通路，降低Ang-II水平，从而抑制肾素-血管紧张素系统 (RAS)，减轻肾小球纤维化。

综上所述，DM患者常发生肾脏损伤，DN可能进展为肾功能衰竭甚至尿毒症。用间充质干细胞治疗后，肾脏结构和功能逐渐改善和正常化。这些机制涉及MSC介导的炎症细胞浸润减少、促凋亡蛋白表达抑制以及纤维化和内皮功能完整性的改善。

间充质干细胞改善糖尿病并发症神经病变：DM合并神经病变引起的神经痛、感觉丧失和足部溃疡严重影响患者的生活质量。仅通过调节血糖很难有效控制这类并发症。然而，MSCs治疗可以显着改善神经功能障碍，保护神经元的组织形态和超微结构，同时上调BDNF、VEGF和抗炎因子，促进DFUs的愈合和创伤血管的重新分布。

间充质干细胞改善糖尿病并发症创伤修复：伤口修复是一个动态过程，分为四个阶段：止血、炎症反应、上皮和新生血管形成以及结缔组织重塑。众所周知，DM患者的血糖控制不佳会导致神经病变和血液循环受损，并且伤口通常无法正常愈合。

DM患者伤口愈合缓慢、易感染、愈合效果差已成为DM的主要并发症，目前对这些并发症的治疗仅限于在抗感染的基础上使用外用药物辅助伤口愈合。用间充质干细胞进行伤口移植可以显着加速愈合，重建微血管系统，并有效减少感染。因此，MSCs在治疗DM创面修复方面具有良好的前景。

结论

许多研究人员对间充质干细胞感兴趣，因为它们具有高增殖能力、多向分化潜力、全身免疫调节能力以及低免疫原性和免疫排斥反应。大量研究表明，间充质干细胞在治疗糖尿病及其并发症方面具有良好的疗效。

在本文中，我们介绍了不同来源的间充质干细胞在治疗胰腺功能障碍、肾脏病变、心血管病变、神经病变和创伤修复中的作用，并描述了各种机制，包括组织形态的修复、细胞因子的分泌和改善在微环境和信号通路中。MSCs影响涉及PI3K/AKT、ERK/MAPK、COX-2/PGE2、GSK-3β/β-catenin、TGF- β的通路/Smad、Wnt3a和Notch（图1）。不同的预处理可以显着提高高糖环境下MSCs的质量和数量，有效增强其治疗效果。

此外，本文还总结了间充质干细胞治疗糖尿病的临床研究。但该领域现阶段存在样本量小、缺乏统一的MSC质控标准等诸多不足。因此，我们需要进行大样本、多中心的研究，并制定MSCs制备、运输和输注的标准化流程。

综上所述，间充质干细胞在治疗糖尿病及其并发症方面显示出巨大潜力，相信在不久的将来，间充质干细胞疗法可以为患者提供一种新的治疗选择。

参考文献：

张家瑞，郑永勤，黄丽晨璐，何俊东，“间充质干细胞治疗糖尿病及其并发症的研究进展”，国际内分泌杂志，vol. 2023 年，文章 ID 9324270，10 页，2023 年。https://doi.org/10.1155/2023/9324270

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