干细胞治疗肾病的临床研究成功展示

概述：肾脏疾病是全球性的公共卫生问题，尽管目前已在治疗方面取得进展，但目前治疗仍存在一定局限性，无法修复肾损伤，恢复原有的肾脏功能。近年来，为找到更有效的治疗手段来治疗肾病，干细胞技术被提出，干细胞治疗各种疾病的基础及临床研究越来越多，其自我更新和多分化潜能的特性为治疗和修复受损的肾细胞带来了新希望。

引起肾病的因素有多种，病理类型多样，通常引起肾小球功能障碍（如肾小球基底膜产生损伤），从而导致蛋白尿。科研发现干细胞疗法可有效改善蛋白尿指标，为肾病的治疗带来新突破。

• 蛋白尿：正常人尿液中的蛋白分泌少，当持续出现尿PER＞150mg/24h或者尿AER＞30mg/24h，定义为蛋白尿。蛋白尿指标是肾功能的一个重要指标，肾病诊断和治疗监测的重要手段。 

肾病的发病率不断上升，寻找肾病新策略的压力是因现阶段治疗的有限性所致。科研发现干细胞疗法可有效改善蛋白尿指标，在由高脂肪饮食和链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病模型中，干细胞疗法的实施改善了白蛋白尿，释放肾营养因子，抑制肾组织中促炎细胞因子和纤维化的表达。下面文章内容阐述了干细胞治疗肾病的临床研究成功展示。

慢性肾病

慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍（肾脏损害病史大于3个月），包括肾GFR正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因GFR下降（<60ml/min·1.73m2）超过3个月，即为CKD。

临床指标表现为肾脏结构和功能障碍≥3个月，包括肾小球滤过率（GFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因GFR下降（GFR＜60mL/min）超过3个月。

慢性肾病的诱发因素有很多种：肥胖、糖尿病、高血压、免疫失调、心血管疾病、外伤、手术等。慢性肾病发病的本质机理，就是肾间质纤维化，这也是各种肾病发展至终末期的共同途径。

通常，慢性肾病早期可见尿液中出现大量泡沫、尿中见血色或夜尿增多，即尿常规中出现尿蛋白（+）和红细胞（+），则可能为预警信号。

蛋白尿一旦出现，肾功能将不可逆转地下降，病情随时间不断进展。肾性血尿，多伴尿蛋白增多或管型，如颗粒管型、红细胞管型、肾小管上皮细胞管型等。当慢性肾病迁延不愈，最终将发展成终末期肾病（ESRF），目前缺乏有效的治疗手段阻止慢性肾病向ESRF发展。

干细胞治疗慢性肾病的临床案例

截止2023年11月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗慢性肾病的临床研究项目有17项。

慢性肾病的一个主要症状是肾脏再生能力下降。多项研究表明干细胞在动物慢性肾病模型中诱导再生作用。

一些研究表明，间充质干细胞的施用通过减少炎症浸润、纤维化和肾小球硬化来提供显着的肾脏保护。此外，四项临床试验目前正在评估间充质干细胞治疗慢性肾病的安全性和有效性。

2014年进行了一项使用自体骨髓 (bm) 的临床试验，并对6名患者进行了I期探索性研究 (NCT02166489)。本研究旨在评估慢性肾病患者接受自体骨髓间充质干细胞的安全性和耐受性。自体骨髓间充质干细胞给药后 12个月内未观察到与细胞相关的不良反应。该研究由于样本量小、缺乏对照组、随访时间短，限制了MSC的治疗效果；需要进一步研究来证实干细胞治疗慢性肾病的功效。结果试验证明了自体间充质干细胞静脉移植治疗慢性肾病的安全性和耐受性。

另一项使用脂肪间充质干细胞的临床试验于2013年进行，并对6名患者进行了I期探索性研究 (NCT01840540)。本研究旨在测试慢性肾病患者接受脂肪间充质干细胞治疗的安全性和毒性。脂肪间充质干细胞是证实了MSC标志物的临床应用潜力和特点。

其他临床试验使用自体bmMSC (NCT02195323) 和使用AD-MSC (NCT02266394和NCT01840540)。这些临床研究正在进行或已经完成，但结果尚未发表。

2019年，Cinzia Rota等人在《International journal of molecular sciences》杂志发表了一篇题为《 肾脏疾病的干细胞治疗：进展与挑战 》文章，描述了全球16项关于干细胞疗法在慢性肾病领域的临床试验结果，总结了当前的研究进展和进入临床应用的前景。

急性肾损伤

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是严重危害健康的重要疾病，近年来其发病率有逐年增多的趋势。

重症AKI死亡率高、预后差，约50%最终进展为尿毒症。AKI还会增加机体各系统的并发症，医疗花费大。AKI缺乏有效治疗手段，临床上通常以去除病因、纠正可逆危险因素，进行对症治疗、支持治疗或者肾脏替代治疗。目前国内外没有特异性治疗AKI的药物，无法减轻已发生的肾脏损伤，无法促进损伤细胞正常修复，或抑制病理性修复。

循证医学研究表明，肾脏替代治疗无论启动治疗时间早或晚、不同的治疗剂量，均未证明对AKI患者及肾脏预后有改善作用。因此，研究AKI新的治疗方法，对降低患者死亡率，改善肾脏预后至关重要。

近年来，干细胞疗法作为科研热点，在多项研究中已被证实具有肾脏保护作用。干细胞作为一类具备自我更新、增殖和多向分化潜能的未分化细胞，理论上可能通过诱导分化为特定的细胞并行使特殊功能。因此，干细胞移植有望成为AKI的有效治疗手段。

干细胞治疗急性肾损伤的临床案例

截止2023年11月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗急性肾损伤的临床研究项目有3项。

当前间充质干细胞治疗急性肾损伤的临床研究还没有明显进展。

2008年开展了间充质干细胞治疗急性肾损伤的Ⅰ期临床研究，评价间充质干细胞在心脏直视手术后急性肾损伤中应用的安全性和有效性。对16例AKI高危患者，术后经股动脉导管注入骨髓源性间充质干细胞。经过6个月的随访没有观察到严重不良反应。说明骨髓间充质干细胞是一种安全的治疗方法。

随后在2017年开展的间充质干细胞治疗急性肾损伤的Ⅱ期多中心随机对照临床研究，观察骨髓间充质干细胞加速AKI肾功能恢复的疗效。156例心脏手术患者接受间充质干细胞治疗，结果发现骨髓间充质干细胞治疗安全、患者耐受性良好。

但该研究没有发现间充质干细胞治疗能够减少急性肾损伤肾功能恢复时间以及30d的全因死亡率。AKI患者的选择、间充质干细胞细胞质量控制以及输注的时机、方式、剂量、次数等都对间充质干细胞的临床疗效有影响。

2021年，日本湘南镰仓综合医院研究团队在《干细胞转化医学》上发表文章，分享了利用自体干细胞移植成功治疗急性肾损伤患者的经验。

据了解，这是自体动员的外周血CD34细胞移植治疗严重急性肾损伤的I/II期临床试验的首例治疗，细胞移植后肾功能得到长期改善，主要表现为血清肌酐水平的改善。

近日，国家卫健委公布最新一批干细胞临床研究项目备案，赛傲生物和北京大学第一医院合作开展的《人羊膜上皮干细胞治疗危重患者急性肾损伤临床研究》顺利通过审批。

MR-11-23-040232

人羊膜上皮干细胞治疗危重患者急性肾损伤的临床研究

北京大学第一医院

糖尿病肾病

糖尿病肾病是由于长时间患糖尿病而导致的蛋白尿以及肾小球滤过率 (GFR) 进行性降低。  糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势，已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。  由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

近年来研究表明干细胞疗法对肾小球损伤和肾小管间质病变部位具有积极修复的作用，干细胞因具有减轻炎症反应、再生胰岛β细胞/肾细胞、修复肾损伤部位和控制血糖等作用而被科学家广泛应用于糖尿病肾病的研究中。

干细胞治疗糖尿病肾病的临床案例

截止2023年11月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗糖尿病肾病的临床研究项目有3项。

2016年，中华细胞与干细胞杂志发表了一篇脐带间充质干细胞移植对糖尿病肾病的临床观察的论文。

目的：探讨脐带间充质干细胞(UCMSC)移植治疗糖尿病肾病的临床效果及安全性。

结论：经胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉移植UCMSC治疗糖尿病肾病安全有效，在改善舒张压、肾功能方面的临床疗效优于单纯控制血压、血糖等常规方法治疗糖尿病肾病。 

2019年，共有2项干细胞疗法修复糖尿病肾损伤的临床备案项目通过国家的审核，《脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病》、《脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病肾病的多中心临床研究》均已进入了临床试验阶段。

2021年，《干细胞转化医学》杂志发表了一篇论文，通过对40项相关研究进行整理和归纳，总结了关于干细胞及其衍生产物在糖尿病肾病中的效果，探讨了相关因素对治疗结果的影响，综合分析后获得的结论是，干细胞治疗有利于改善糖尿病动物的肾脏功能，为进一步临床治疗糖尿病肾病提供了证据。

肾纤维化

肾脏纤维化是一种病理生理改变，是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。肾纤维化是各种慢性肾损伤进展的共同病理转归，也是影响肾脏移植预后的重要因素，病理表现为肾小球硬化、肾小管萎缩、成纤维细胞和炎症细胞的积聚以及管周毛细血管的丢失，导致肾功能下降。

目前许多研究表明，肾纤维化发生发展与缺氧、炎性反应、肾脏固有细胞损伤及促纤维化形成因子参与相关，而现阶段临床防治手段有限，造成许多患者肾纤维化进度发展到需肾透析或肾移植阶段。

干细胞移植防治肾纤维的临床价值

在器官纤维化的防治领域，干细胞通过旁分泌来发挥抗炎、抗纤维化和促血管生成的作用，可修复或逆转器官纤维化。目前，干细胞移植已作为新药开发用于全身多个系统，如肝纤维化、皮肤纤维化等的临床研究。有研究证明，干细胞移植亦可抑制其进程来防治肾纤维化，具有重要的临床应用价值。

干细胞治疗肾病的临床试验

截止目前为止，美国国立卫生数据库（ClinicalTrials.gov）收录的干细胞治疗肾病的临床试验有140项。

同一时间段，我们在中国万方数据知识平台运用关键词“干细胞治疗肾病”搜索相关干细胞治疗肾病的文章，发现干细胞治疗肾病的论文多达531条。

表1：阐述了目前干细胞治疗肾病的临床试验

序号	预计入组人数	阶段	间充质干细胞来源	地位	赞助	临床试验ID
急性肾损伤
1	80	一/二	脐带间充质干细胞	不招聘	中国中国人民解放军总医院	NCT04194671
2	15	Ⅰ	ADMSCs	招聘	坦比·贾米, 美国	NCT04388761
3	15	Ⅰ	骨髓间充质干细胞	完全的	AlloCure 公司，美国	NCT00733876
4	24	一/二	间充质干细胞	不招聘	森天生物科技有限公司	NCT03015623
慢性肾病
1	7	Ⅰ	骨髓间充质干细胞	完全的	伊朗鲁瓦扬研究所	NCT02195323
2	44	一/二	脐带间充质干细胞	招聘	华中科技大学同济医学院附属同济医院	NCT05512988
3	20	Ⅰ	骨髓间充质干细胞	招聘	美国佛罗里达州梅奥诊所	NCT05362786
4	31	一/二	ADMSCs	招聘	孟加拉国激光和细胞外科研究所及医院，孟加拉国	NCT03939741
5	116	二	脐带间充质干细胞	未知	中国珠江医院	NCT02966717
6	40	Ⅰ	ADMSCs	招聘	美国佛罗里达州梅奥诊所	NCT04869761
7	6	Ⅰ	骨髓间充质干细胞	完全的	伊朗鲁瓦扬研究所	NCT02166489
8	10	Ⅰ	骨髓间充质干细胞	招聘	韩国 Pharmacell 有限公司	NCT05042206
9	20	Ⅰ	脐带间充质干细胞	招聘	安提瓜和巴布达骨科和再生医学基金会	NCT05018845
10	7	Ⅰ	骨髓间充质干细胞	完全的	伊朗鲁瓦扬研究所	NCT02195323
11	20	一/二	间充质干细胞	未知	中国福州人民医院	NCT00659620
12	30	二	ADMSCs	招聘	美国罗彻斯特梅奥诊所	NCT03325322
13	31	一/二	ADMSCs	招聘	孟加拉国激光和细胞外科研究所及医院，孟加拉国	NCT03939741
14	42	Ⅰ	ADMSCs	完全的	美国阿拉巴马大学	NCT02266394
15	60		泌尿间充质干细胞	不招聘	法国里昂市民临终关怀医院	NCT04998461
16	100	不适用	ADMSCs	未知	中国徐州医科大学附属医院	NCT03321942
17 号	30	一/二	间充质干细胞	未知	中国南京医科大学	NCT03460223
18	100	不适用	ADMSCs	未知	中国徐州医科大学附属医院	NCT03321942
DN
1	30	Ⅰ	ADMSCs	招聘	美国罗彻斯特梅奥诊所	NCT03840343
2	54	一/二	脐带间充质干细胞	未知	中国上海东方医院	NCT04216849
3	15	早期	脐带间充质干细胞	招聘	中国昆明医科大学延安附属医院	NCT04125329
4	38	不适用	脐带间充质干细胞	未知	武汉大学人民医院，中国	NCT04562025
5	48	一/二	骨髓间充质干细胞	招聘	马里奥内格里药理学研究所，爱尔兰	NCT02585622
6	20	一/二	沃顿果冻 MSC	未知	约旦约旦大学	NCT03288571
7	15	Ⅰ	ADMSCs	招聘	阿尔伯特·哈凯姆，美国	NCT04392206
狼疮性肾炎
1	16	Ⅰ	人羊膜间充质干细胞	完全的	中国昆明医科大学延安附属医院	NCT04318600
2	230	二	脐带间充质干细胞	未知	南京大学医学院附属鼓楼医院	NCT03580291
3	20	一/二	骨髓间充质干细胞	未知	中国福州人民医院	NCT00659217
4	30	不适用	脐带间充质干细胞	未知	中国大连医科大学第一附属医院	NCT03458156
5	36	二	骨髓间充质干细胞	不招聘	韩国汉阳大学医院	NCT03673748
6	7	Ⅰ	骨髓间充质干细胞	完全的	Corestem, Inc.，韩国	NCT03174587
7	25	二	脐带间充质干细胞	未知	中国昆明医科大学第二附属医院及系统性红斑狼疮研究中心	NCT01539902
8	7	Ⅰ	骨髓间充质干细胞	完全的	韩国汉阳大学医院	NCT03174587

总结

目前，肾病的治疗方法仅限于药物治疗、透析和肾移植，而干细胞移植已成为一种有前景的替代疗法，并得到了相关临床研究证据的支持。从功能改善和临床指标的角度来看，临床试验的结果较为理想，新技术的发展有望克服目前间充质干细胞治疗临床应用的障碍。

总之，随着治疗方案的不断创新以及未来更多更大规模的临床试验，干细胞有望成为治疗肾病的重要 “工具”。

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