干细胞治疗肾病的综述：干细胞疗法的类型、治疗方法和潜力

肾脏是一个过于敏感的器官，与其他重要器官相比，其再生效率有限。与心血管疾病、糖尿病和高血压一起；肾脏疾病是全球增长最快的健康问题之一。因此，肾组织修复和再生的研究引发了一个新的研究领域，重点关注各种再生选择。因为为了避免肾损伤，受影响细胞的恢复与防止其进展为终末期肾病一样重要。因此，作为一种新的治疗方法，干细胞正在研究中，重点是减轻几种肾脏疾病的负担。

什么是肾小球滤过率（GFR）：具体是指在单位时间内肾脏清除血浆中某一物质的能力，即推算肾脏每分钟能清除多少毫升血浆中的该物质，并以体表面积矫正。详细来说，心脏每分钟泵出5000ml血液，其中四分之一进入肾脏。肾小球将这部分血液中的十分之一滤出来，形成原尿，即每分钟生成125ml原尿，也就是说健康人理想的肾小球滤过率约为125ml/min，年轻人的肾小球滤过率一般在90ml/min以上。

肾病专家使用GFR检查和白蛋白尿（肾脏损伤的标志）将肾脏疾病分为两类：急性和慢性肾脏疾病。传统治疗方法以药物治疗、透析、肾移植为主，而近些年的研究，探索了使用多种细胞治疗肾脏疾病，其中，干细胞具有自我更新和增殖特性，为受损肾细胞的治疗和修复开辟了新途径。

目前治疗肾脏疾病的方法有哪些？

一般治疗：包括避免劳累，去除感染等诱因，避免接触肾毒性药物或毒物，采取健康的生活方式（如戒烟、限制饮酒、适量运动和控制情绪等）以及合理的饮食。肾脏病饮食治疗方案涉及水、钠、钾、磷、蛋白质、脂类﹑糖类和嘌呤等多种物质摄入的调整和控制。

药物治疗：细胞科学、生理学、病理学和现代临床科学的大量研究表明，中草药是治疗CKD的有效选择性治疗方法。中文文献中有一些关于各种汤剂、草药和药物对糖尿病和非糖尿病CKD的利尿、高脂血症、改善低蛋白血症、减少蛋白尿和肾功能不全的有益影响的临床报告。用于治疗慢性肾病的中药有很多，其中包括：丹参、黄芪、大黄、黄芪、车前子和丹参。

有各种数据支持使用多种中药通过不同的方法来治疗AKI，例如通过抑制细胞凋亡、坏死性凋亡、铁死亡和炎症等，一些报道声称使用此类药物会引发肾脏损伤，最终导致到AKI。这些结果可能是由于多种因素造成的，例如剂量不准确、掺假、重金属污染物、内在毒性等等。因此，在承认中草药巨大的药理应用的同时，在完全依赖中草药之前还需要做一些工作。这些治疗不适用于治疗肾组织损伤和丢失组织的再生以恢复肾脏的正常功能。

透析治疗：腹膜透析包括连续性和间歇性腹膜透析两种。然而，透析需要长期进行，其无法达到治愈的目的，给患者及家庭带来极大的不便。

肾移植：肾移植对于尿毒症是治愈性的手段，然而供体严重缺乏，治疗费用昂贵以及移植后终身的抗排斥治疗等限制了其推广。因此，现在的首要目标是寻找一种切实可行的替代方案。

干细胞凭借其多向分化潜能以及可分泌多种细胞因子的特性，在尿毒症的治疗中得到探索，有望为肾脏疾病的肾功能和结构修复提供全新思路。

干细胞治疗肾病的原理

干细胞可无限增殖，多向分化，具有造血支持，免疫调控和自我复制等特点，可作为理想的“种子”细胞，应用于病变引起的组织器官损伤修复。

近年来，研究发现干细胞可分化成肾固有细胞、肾实质细胞等，因此对肾脏功能具有良好的修复和重建作用，并且具有以下6大优势：

1、具有强大的增殖能力和多向分化潜能，能够增殖分化并产生大量后代。

2、具有免疫重建功能，通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制T细胞的增殖及其免疫反应发挥作用。

3、来源方便，易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

4、低免疫原性，所以不存在免疫排斥的特性，没有血型匹配问题。

5、长期传代不改变生物学特性，可分化成肾固有细胞，肌细胞，肝细胞，成骨细胞，软骨细胞等多种细胞的能力。

6、具有归巢性，损伤性信号可以刺激干细胞向受损器官和组织的迁移、分化，并对受损的细胞进行修复。

都有哪些干细胞用来治疗肾脏疾病

肾脏疾病属于一组异质性疾病，影响人类肾脏的形态和解剖结构。不管总体趋势如何，一些更有效的技术现在已经出现在菜单上。据记录，相对于其他细胞，干细胞（SC）可用于治疗受损的肾细胞，因为它们具有分泌生长因子或免疫调节剂的潜力。 

骨髓来源干细胞（BMDSC）：骨髓是两种不同SC群体的生态位：间充质干细胞 (MSC) 和造血干细胞 (hSC)，已被证明具有器官修复作用。研究发现，移植到受损肾脏中的BMDC参与正常肾小管上皮细胞的更新以及AKI后的维持。

间充质干细胞（MSC）：间充质干细胞通过细胞间相互作用或分泌生物材料促进受损组织的再生；抗氧化剂、抗凋亡剂和生长因子，包括上皮生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子1型等，最终刺激局部细胞的分化。

此外，MSC的治疗能力还被认为具有潜在的抑制性免疫作用，可以提高药物预防的效率，以防止移植排斥。这种免疫抑制作用使间充质干细胞成为移植物抗宿主病、克罗恩病、多发性硬化症和炎症性肾病的有希望的治疗候选者。

一项针对30名患者的研究证明了MSC的有效性，其中三分之一是患有异质性CKD的肾移植患者，并报告自体BM-MSC后6个月肾功能有所改善。

造血干细胞 (hSC)：hSC源自骨髓，可以分化任何类型的血细胞，包括骨髓细胞以及淋巴谱系细胞。除此之外，它们还可以修复任何疾病或辐射引起的骨髓损伤。如果这些细胞通过静脉注射插入，那么它们对于增强肾脏修复是有益的。当hSC表达与内皮祖细胞一致的标记并被注射时，观察到肾脏微血管和肾小管上皮细胞的修复。

外髓外带内的近端肾小管发生IRI的风险很高，也容易发生急性肾功能衰竭。即使在这种情况下，IRI后也观察到旁分泌机制可以修复肾脏。

胚胎干细胞（ESC）：胚胎干细胞是在胚胎发育阶段植入子宫之前从胚胎中收集的。这个32细胞阶段被称为囊胚阶段，通过该阶段可以分离此类多能细胞。ESC具有在所有三个胚胎胚层中生成的能力。正如对ESC的研究表明，这些细胞可以增殖以获得肾细胞，并且在分化成各种肾脏类器官（例如肾小球样结构或肾近端小管）后可以更具体地发挥作用。

诱导多能干细胞（iPSC）：诱导多能干细胞可从成体组织中改造而来，并具有类似于胚胎干细胞的特性，可以在体外定向分化和生成类似于人类肾脏的肾脏类器官，点燃了干细胞治疗肾脏疾病的新希望。

干细胞能治疗哪些肾脏疾病？

干细胞治疗急性肾损伤 (AKI)

尿量意外减少，随后血清肌酐浓度升高，包括无法排泄废物、维持电解质和维持水平衡，称为急性肾损伤 (AKI) 或急性肾衰竭。

传统的药物治疗和透析治疗难以逆转肾脏结构的损伤和肾功能的持续下降，而肾移植则面临着严重的肾源不足和潜在的免疫排斥反应。在此情况下，基于成体组织干细胞（前体细胞）移植的再生医学新技术可望为临床上治疗急性肾损伤提供新的思路。

近日，南方医科大学南方医院侯凡凡院士、张福建教授、同济大学左为教授在Theranostics在线发表了题为《WT1 +  glomerular parietal epithelial progenitors promote renal proximal tubule regeneration after severe acute kidney injury》的最新研究论文。

该研究共揭示了三大最新进展：

1、研究团队证实了在患者急性肾损伤过程中，WT1在近端肾小管的异位表达及对肾功能恢复的保护作用；

2、研究发现WT1+壁层上皮细胞在缺血再灌注损伤刺激下可发育为成熟的近端肾小管上皮细胞；

3、揭示了WT1+壁层上皮细胞具有前体细胞特性。

干细胞治疗慢性肾病

据世界卫生组织（WHO）估计，全世界每年有多达1000万人死于肾脏疾病，到2040年，慢性肾病（CKD）预计将成为全球第五大死因。目前肾脏疾病的常规治疗是药物，但这些药物只能延缓疾病进展，不能逆转病情的发展。研究表明，干细胞疗法具有治疗肾脏疾病的作用，可减轻肾脏损伤，同时改善肾小球和肾小管的功能和结构，有望治愈、逆转或减轻肾脏疾病。

《干细胞国际杂志》2020年的一项研究发现，间充质干细胞治疗可改善慢性肾病患者的肾功能并减少蛋白尿。

干细胞治疗狼疮性肾炎

狼疮性肾炎( Lupus nephritis，LN)是指系统性红斑狼疮(SLE)合并双肾不同病理类型的免疫性损害，同时伴有明显肾脏损害临床表现的一种疾病，其发病与免疫复合物形成、免疫细胞和细胞因子等免疫异常有关。

‍近年来，间充质干细胞(MSCs)独特的免疫调节、多向分化、抗炎等功能，广泛用于重症免疫缺陷、遗传性疾病等疾病的治疗，且MSCs 相较其他治疗有并发症少、成功率高、疗效好、治疗时间短等优势，其对于狼疮性肾炎这类由自身免疫系统疾病引起的肾损伤具有良好的效果。

截止2024年3月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗的狼疮性肾炎的临床研究项目13项。

最早开展的狼疮性肾炎临床试验是在我国南京大学医学院附属鼓楼医院，研究者选用BM-MSCs治疗4例难治性系统性红斑狼疮青年患者，在12-18个月的随访期间，所有患者肾功能损伤均得到缓解，患者的症状得到改善，血清学标志物和肾功能也得到了改善。该项研究结果已于2009年发表。

据报道，2023年6 月16日，复旦大学附属华山医院风湿免疫科正式迎来第一位入组华山医院“人脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平行对照多中心研究”项目的受试者。这是华山医院第一个获得国家干细胞临床研究资质并正式开始入组患者的项目，也代表了华山医院干细胞治疗的一个新起点。

干细胞治疗糖尿病肾病

糖尿病肾病的临床特征为蛋白尿、高血压、水肿、贫血、渐进性肾功能损害。迄今为止，糖尿病肾病没有特效治疗方法，重在预防，强调早期干预。

传统治疗手段包括：控制血糖、血压，限制蛋白质摄入，维持水电解质及酸碱平衡等，其疗效不理想，不能有效阻止患者病情进行性恶化，直至肾衰亡。临床上迫切需要找到一种干预DN安全有效新方法。

近年来研究表明干细胞疗法对肾小球损伤和肾小管间质病变部位具有积极修复的作用，干细胞因具有减轻炎症反应、再生胰岛β细胞/肾细胞、修复肾损伤部位和控制血糖等作用而被科学家广泛应用于糖尿病肾病的研究中。

结论

肾脏疾病和衰竭正在增加经济负担，并导致因健康疾病而死亡的人数增加，而且此类统计数字每年都在增加。在多项研究中，细胞疗法的使用表明，在AKI和CKD临床前模型中恢复或至少改善肾功能方面，细胞疗法比传统医学和治疗具有良好的效果。由于各种类型干细胞的独特特征，它们是治疗各种肾损伤的可行候选者。

总体而言，干细胞在肾脏组织修复和再生机制中具有潜力，但仍然存在一些挑战，包括实验室费用、肾脏病人和干细胞群体的异质性。不过，随着人们对各种干细胞的体内机制、来源、剂量和给药途径有更多了解，这些局限性是可以克服的。

参考资料：Singh J, Singh S. Review on kidney diseases: types, treatment and potential of stem cell therapy. Renal Replacement Therapy. 2023 ;9(1):21. DOI: 10.1186/s41100-023-00475-2. PMID: 37131920; PMCID: PMC10134709.

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