导读：本综述总结了目前关于调节性细胞疗法（调节性T细胞、间充质干细胞）在肾移植和自身免疫性肾病中的应用的文献，重点介绍已发表临床试验的策略。将概述调节性细胞类型的相关细胞生物学和临床前研究，以及临床数据和正在进行或计划进行的未来临床试验。

近年来，干细胞治疗因其独特的免疫调节和组织修复能力，为自身免疫性肾病的治疗提供了新的思路。

近日，英国牛津郡牛津大学纳菲尔德外科科学系在国际期刊杂志《Pediatric Nephrology》上发表了一篇”Regulatory cell therapy for kidney transplantation and autoimmune kidney diseases“（肾移植和自身免疫性肾脏疾病的调节细胞治疗）的文献综述。^【1】

该综述综合了调节性细胞疗法在这些领域的应用的当前文献，强调了现有临床试验中显示的安全性和有效性。我们讨论了进一步临床验证的必要性、临床和免疫监测方案的优化，以及在良好生产规范条件下制造和质量控制的挑战，特别是对于研究者主导的试验。

干细胞疗法对治疗肾脏疾病和肾移植的研究进展

什么是调节细胞疗法？

调节性细胞疗法是治疗性调节免疫反应的前沿方法。包括调节性T细胞和间充质基质细胞，在早期临床试验中显示出有望减轻移植中的免疫抑制负担。

最近，在早期临床试验中，人们研究了这些疗法在肾移植后减少对常规免疫抑制依赖方面的潜力。鉴于其免疫调节特性，调节性细胞疗法也被认为可用于治疗其他免疫介导疾病，如移植物抗宿主病 (GVHD)、炎症性肠病和自身免疫性肾病。

调节性T细胞

CD4+调节性T细胞 (Treg) 是肾移植中免疫调节研究的主要细胞类型之一。它们的特点是表达转录因子 FoxP3，通过抑制自身反应性免疫反应在维持免疫稳态中发挥关键作用。

这些细胞的特点是表达CD25和低表达CD127。Treg通过多种机制发挥作用，包括分泌抑制性细胞因子（如 TGF-β和IL-10）、通过接触依赖性机制（包括CTLA-4和PD-1）抑制免疫细胞、通过细胞因子剥夺、直接细胞毒性和ATP降解破坏效应T细胞的代谢。

间充质基质细胞

间充质基质细胞(MSC)是一种多能干细胞，属于干细胞的一种类型。够分化为成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞，由于其免疫调节潜力，也被用于细胞疗法研究。

MSC的特征是表达CD105、CD73和CD90，同时不表达CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79α、CD19和HLA II类，通过激活Treg和其他机制（例如抑制常规T细胞增殖和使巨噬细胞极化为M2表型）来调节免疫反应 。

MSC通常从分离自骨髓 (BM-MSC)、脂肪组织 (AD-MSC) 和脐带血 (UC-MSC) 等源组织中的贴壁单核细胞中提取。

• 详情请浏览（间充质干细胞：其特性、用途、临床进展的全面概述）

什么是自身免疫性肾脏疾病

自身免疫性肾脏疾病是一组由于免疫系统异常攻击肾脏组织而引起的疾病。这些疾病通常涉及免疫系统产生自身抗体，这些抗体错误地将肾脏细胞识别为外来物质，从而引发炎症和组织损伤。

自身免疫性肾脏疾病可以影响肾脏的不同部分，包括肾小球、肾小管和间质，导致多种临床症状和并发症。常见的自身免疫性肾脏疾病包括系统性红斑狼疮肾炎、IgA肾病、微小病变型肾病综合征等。

治疗通常依赖于免疫抑制，但其疗效不佳，且存在复发和不良反应的风险。调节性细胞疗法的免疫调节潜力使其成为治疗这些疾病的有希望的候选药物，尽管还需要更多的临床研究（图1）。该领域的研究也可能提高我们对肾移植后自身免疫性肾病复发的认识。

01.狼疮性肾炎

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮 (SLE) 的严重表现之一，其特征是产生针对核抗原的自身抗体、免疫复合物沉积和肾脏炎症 。

• 相关阅读请浏览（狼疮性肾炎的体征和症状是什么？及其治疗方法）

B细胞消耗的CAR-T细胞疗法已经在小规模病例系列和I期临床试验中用于治疗严重难治性SLE，并且在所有病例中均实现了无药物缓解，且在随访中自身抗体显著减少。

尽管据报道这些治疗耐受性良好，没有出现严重的细胞因子释放综合征 (CRS) 或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的报告，但调节性细胞疗法可能提供一种更安全的替代方案，因为它们避免了严重的非选择性B细胞消耗的风险。

• 来自相关供体的同种异体骨髓间充质干细胞和脂肪间充质干细胞在针对对标准免疫抑制有抵抗力的狼疮性肾炎的小规模、非对照临床试验中以及作为韩国1期临床试验中SOC疗法的补充中显示出有希望的结果^{【2、3、4、5】}。值得注意的是，在这些研究中均未监测抗HLA抗体的发展。

两项随机对照试验研究表明，低剂量IL-2用于体内扩增Treg细胞，与安慰剂相比，在难治性狼疮性肾炎患者中显示出更高的反应率^【6.7】。

2024年国内外正在进行的关于间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的临床试验效果评估：

• 韩国一项测试半相合同种异体骨髓间充质干细胞的研究已进展到难治性狼疮性肾炎的2期试验 (NCT04835883)
• 中国的一项3期RCT正在比较脐带间充质干细胞与低剂量IL-2作为SOC免疫抑制的附加疗法的效果(NCT05631717)。
• 在亚洲以外，智利的一项2期研究正在调查脐带间充质干细胞在严重狼疮性肾炎中的应用 (NCT03917797)，
• 西班牙的另一项2期研究正在评估同种异体骨髓间充质干细胞在治疗难治性狼疮性肾炎中的应用 (NCT03673748)。

02.IgA肾病

IgA肾病 (IgAN) 的特征是含有低半乳糖基化IgA的免疫复合物在肾脏中沉积，主要沉积在系膜细胞中，导致不同程度的炎症和硬化。

• 相关阅读请浏览（IgA肾病：症状-病因-诊断-饮食等）

临床表现范围从不可见的血尿到快速进展性肾小球肾炎 (RPGN) 和肾衰竭。重要的是，除了最大限度的支持治疗外，尚无既定的治疗方法，免疫抑制剂的疗效仍不确定。

骨髓间充质干细胞和工程化骨髓间充质干细胞片因保留了细胞粘附蛋白而被认为更有效，并在抗Thy1.1系膜增生性GN大鼠模型中显示出潜在疗效 ^【8.9】。

• 同种异体脐带间充质干细胞也在一例病例报告中用于治疗严重IgAN^【10】。据报道，同种异体脂肪间充质干细胞治疗难治性IgA (NCT04342325) 的I期临床试验已经完成，但结果尚未公布^【11】。

03.ANCA相关性血管炎

抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎 (AAV) 的特征是小血管炎症，常累及肾脏，并伴有抗中性粒细胞抗原白细胞蛋白酶3(PR3)或髓过氧化物酶(MPO)的自身抗体。

已有关于在AAV小鼠模型中使用来自成熟脂肪细胞的MSC样细胞的报道，一则病例报告显示自体骨髓间充质干细胞可控制严重肾脏AAV的疾病活动性^【12.13】。

• Odobasic等人通过用GM-CSF和NFκB抑制剂培养骨髓细胞，然后用髓过氧化物酶 (MPO) 对其进行脉冲处理，从而生成抗原特异性tolDC。
• 他们随后证明，tolDC和由tolDC诱导的Treg可减轻小鼠模型中的抗MPO 肾小球肾炎 (GN) ^【14】。
• 在小鼠模型中，注射与MPO抗原结合的凋亡脾细胞也可生成对MPO免疫具有保护作用的MPO特异性Treg^【15】。

04.其他自身免疫性肾脏疾病

其他自身免疫性疾病，如局灶节段性肾小球硬化 (FSGS)、膜性肾病和微小病变肾病，仍在继续研究，主要在动物模型上使用各种细胞疗法。

值得注意的是，在抗GBM(肾小球基底膜)大鼠模型中静脉注射脂肪间充质干细胞时，发现它在脾脏而不是肾脏中积聚，并且通过分泌细胞外囊泡诱导M2巨噬细胞和Treg来减轻肾脏炎症。

05.肾移植

肾移植可显著提高肾衰竭患者的生存率和生活质量，且比透析更具成本效益。

然而，移植的优势因免疫抑制方案相关的长期副作用而受到限制，例如感染、恶性肿瘤和代谢并发症。长期移植物存活率的提高仍然不大，慢性排斥反应仍然是移植物丢失的主要原因。最小化这些负担的创新方法至关重要，特别是考虑到选择性药物免疫抑制策略的研发进展缓慢。

在ONE研究（一项1/2A期临床试验）中，将接受6种不同调节性细胞疗法产品治疗的患者与活体肾移植 (LDKT) 中的标准护理(SOC)免疫抑制进行了比较。

• 细胞疗法组的患者未接受巴利昔单抗诱导治疗，目的是逐渐减少霉酚酸酯并尽量减少他克莫司的剂量。值得注意的是，细胞疗法组中40%的患者能够停用他克莫司单药治疗，同时实现经活检证实的急性排斥 (BPAR) 率相当且感染率更低。
• 细胞疗法组的免疫状况与健康对照组相似，表明该疗法能够有效调节免疫反应。至关重要的是，细胞疗法没有引起严重或危及生命的不良反应，表明其安全性良好。

结论

虽然该领域前景广阔，但要使调节性细胞疗法在临床环境中成为现实，仍有许多工作要做。持续的临床前研究和仔细的临床评估对于克服目前的局限性并充分发挥这些创新疗法的潜力至关重要。

相关阅读：了解更多关于干细胞治疗肾病的咨询！

【1】Ho, Q.Y., Hester, J. & Issa, F. Regulatory cell therapy for kidney transplantation and autoimmune kidney diseases. Pediatr Nephrol (2024). https://doi.org/10.1007/s00467-024-06514-2

【2】Liang J, Zhang H, Hua B et al (2010) Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis 69:1423–1429.

【3】Gu F, Wang D, Zhang H et al (2014) Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clin Rheumatol 33:1611–1619.

【4】Ranjbar A, Hassanzadeh H, Jahandoust F et al (2022) Allogeneic adipose-derived mesenchymal stromal cell transplantation for refractory lupus nephritis: results of a phase I clinical trial. Curr Res Transl Med 70:103324.

【5】Chun S, Choi C-B, Kim MS et al (2022) Safety and tolerability of bone marrow–derived mesenchymal stem cells in lupus animal models and a phase I clinical trial in humans. Lupus 31:1245–1253.

【6】He J, Zhang R, Shao M et al (2020) Efficacy and safety of low-dose IL-2 in the treatment of systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 79:141–149.

【7】Humrich JY, Cacoub P, Rosenzwajg M et al (2022) Low-dose interleukin-2 therapy in active systemic lupus erythematosus (LUPIL-2): a multicentre, double-blind, randomised and placebo-controlled phase II trial. Ann Rheum Dis 81:1685–1694. 

【8】Wang B, Kim K, Tian M et al (2023) Engineered bone marrow stem cell-sheets alleviate renal damage in a rat chronic glomerulonephritis model. Int J Mol Sci 24:3711.

【9】Kunter U, Rong S, Djuric Z et al (2006) Transplanted mesenchymal stem cells accelerate glomerular healing in experimental glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 17:2202–2212. 

【10】Riordan NH, Ambrozic RA, Paz-Rodríguez J (2022) Case report: effect of umbilical cord mesenchymal stem cells on immunoglobulin A nephropathy after acute renal failure. Am J Transl Res 14:4855–4859

【11】Tanaka A, Furuhashi K, Fujieda K et al (2022) Protocol for a phase 1, open-label, multiple-center, dose-escalation study to evaluate the safety and tolerability of ADR-001 in the treatment of immunoglobulin A nephropathy. Front Med (Lausanne) 9:883168.

【12】Gregorini M, Maccario R, Avanzini MA et al (2013) Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated renal vasculitis treated with autologous mesenchymal stromal cells: evaluation of the contribution of immune-mediated mechanisms. Mayo Clin Proc 88:1174–1179.

【13】Utsunomiya K, Maruyama T, Shimizu S et al (2022) Implantation of dedifferentiated fat cells ameliorated antineutrophil cytoplasmic antibody glomerulonephritis by immunosuppression and increases in tumor necrosis factor-stimulated gene-6. Stem Cell Res Ther 13:319.

【14】Odobasic D, Oudin V, Ito K et al (2019) Tolerogenic dendritic cells attenuate experimental autoimmune antimyeloperoxidase glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 30:2140–2157. 

【15】Gan PY, Godfrey AS, Ooi JD et al (2019) Apoptotic cell-induced, antigen-specific immunoregulation to treat experimental antimyeloperoxidase GN. J Am Soc Nephrol 30:1365–1374.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。

版权说明：本文来自杭吉干细胞科技内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台，转载授权请在网站后台下方留言获取。