概述：本综述总结了目前基于干细胞治疗肾脏疾病的治疗方法，包括各种细胞来源、动物模型或体外研究。还强调了从实验室原理验证到广泛临床应用的挑战以及迄今为止报告的人体临床试验结果。

肾脏疾病是全球普遍存在的健康问题。目前肾脏疾病的常规治疗中使用的多药疗法只能延缓疾病进展。这些药物或治疗方法都不能逆转疾病的终末期进展。因此，探索新的治疗方法以改善患者的生活质量并可能治愈、逆转或缓解肾脏疾病至关重要。

干细胞具有无限复制和体外分化成肾细胞的能力，因此作为肾脏疾病再生医学的一种形式具有广阔的潜力。在实验性肾脏疾病模型中施用干细胞的越来越多的证据表明，基于干细胞的疗法具有治疗或肾脏保护作用，可以减轻肾脏损伤，同时改善肾小球和肾小管区的功能和结构。细胞疗法的成功可能会扩大未来再生医学的范围。

干细胞治疗肾脏疾病

近年来，许多研究试图找出肾脏修复的潜在机制，以探索肾脏的潜在再生能力。

这些研究的主要目的是确定成人肾脏的再生能力是否可以由终末分化细胞支持，肾脏中是否存在多能祖细胞，以及肾外来源的干细胞治疗是否有助于肾脏修复、促进或加速再生过程。许多论文报道了不同来源的干细胞在治疗多种不同病症（包括肾脏疾病）方面的潜在用途。

不同来源的干细胞在肾脏疾病模型中的疗效已通过实验得到不同程度的证实。从最初被广泛驳斥的干细胞整合到宿主肾组织的结果，到干细胞介导修复的旁分泌假说，该领域引起了很大的期望。

当前的研究工作重点是各种干细胞类别，这些干细胞的来源、可用性以及分化、迁移和增殖能力各不相同，从而进一步增强了根据患者个体需求量身定制治疗的能力。了解不同干细胞类型的特性以及获取和提供细胞疗法的可用方法，对于了解它们在肾脏疾病临床应用的潜力非常重要。

在一些国家，干细胞疗法疗法已经被作为当地监管机构批准用于特定疾病或健康指征的商业产品上市。因此，这种干预形式可以为人类疾病的下一代再生医学铺平道路。

干细胞分类和治疗应用

干细胞具有自我更新和分化成多种细胞类型的能力；然而，每种干细胞类别的固有特性都提供了独特的优势和机会（图1)。

胚胎、诱导多能、内皮祖、间充质干细胞治疗肾脏疾病的研究进展

1.胚胎干细胞治疗肾脏疾病

胚胎干细胞（embryonic stem cells, ES）来源于胚泡内细胞团，获取ES的技术、法律程序和伦理道德目前已十分成熟，但处于未成熟、未分化状态的胚胎干细胞，植入宿主体内后，可能会出现不受控制的细胞增殖和肿瘤或畸胎瘤形成。

胚胎小体通过维甲酸、活化素-A和骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7, BMP-7）处理后，可使 ES细胞直接分化为肾前体组织^【1】，并导致中胚层和肾发育过程中大量标志物的表达。此外，将处理后的 EBs注射入培养的后肾移植物中，可与发育中的肾小管100%融合。

2013年6月5日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室牵头在《中国科学通报 》上发表了一篇关于人类胚胎干细胞衍生的内皮细胞疗法通过刺激急性肾损伤中肾脏驻留干细胞增殖促进肾脏再生的文章。^【2】

研究人员将培养的人胚胎干细胞衍生内皮细胞（hESC-EC (1×10⁶ ) ）注入缺血性肾脏。

研究报告称，在注射hESC-EC后24小时检测到大量生物发光活动，随后从1天到14天逐渐下降。人类ESC-EC 显著加速了肾脏细胞增殖，以应对缺血引起的损伤，这由BrdU+细胞数量增加表明。

肾脏干细胞增殖标志物Sca-1和BrdU的共表达进一步表明，观察到的肾细胞再生刺激至少部分是由于肾脏驻留干细胞增殖增加，尤其是在髓索和小动脉内。在肾脏恢复的早期阶段还观察到hESC-EC向平滑肌细胞的分化。

总之，我们的结果表明内皮细胞疗法通过促进急性肾损伤中的血管化、转分化和内源性肾干细胞增殖来促进肾脏恢复。

2019年，Vazquez-Zapien等人在期刊Rom J Morphol Embryol上进一步报道了在顺铂诱发的肾衰竭小鼠注射小鼠胚胎干细胞后，其死亡率显著下降，并防止了疾病相关的组织学进一步恶化。^【3】

结论：在患有肾衰竭的小鼠中植入胚胎干细胞可显着降低死亡率，避免与疾病相关的更严重的组织学恶化。

尽管胚胎干细胞（ESC）具有临床潜力，但致瘤风险以及法律和伦理问题仍阻碍着ESC疗法的发展。此外，ESC衍生的分化细胞本质上是同种异体，因此可以表达特定的表面蛋白来触发受体的免疫系统。因此，如果同种异体移植物无法与受体实现免疫相容性，则可能会发生急性和慢性排斥反应，即移植物抗宿主病。

2.诱导性多能干细胞治疗肾脏疾病

诱导性多能干细胞 (iPSC) 具有许多与胚胎干细胞（ESC）相同的再生特性。

早在2006年，Takahashi和Yamanaka证明，通过引入四种转录因子 (OCT4、SOX2、KLF4 和 c-MYC)，小鼠成纤维细胞可以重新编程为iPSC。这一突破性发现成为干细胞研究的里程碑。^【4】。

基于诱导性多能干细胞的疗法的开发可以克服与使用胚胎干细胞相关的特定问题，例如由于细胞来源而产生的伦理问题以及接受者患者可能产生的细胞排斥。

迄今为止，iPSC已从成纤维细胞、脐带血、外周血和角质形成细胞中生成。研究人员还成功地从系膜细胞、肾小管细胞和肾上皮细胞中生成了iPSC 。人们认为，来自肾细胞的重新编程iPSC可能有助于遗传性肾脏疾病的研究，从而可能促进新疗法的开发。

2020年3月16日，解放军总医院在国际期刊泌尿外科杂志上发表了一篇关于诱导性多能干细胞 (iPSC) 衍生的间充质干细胞 (MSC) 在修复急性肾损伤方面表现出与成人MSC相当的效果的研究成果。^【5】

结论： 本研究比较了诱导性多能干细胞衍生的间充质干细胞（iPSC-MSC）和成人间充质干细胞（MSC）对急性肾损伤治疗的疗效。iPSC-MSC和成人MSC在修复AKI方面均具有相当的效果。结果表明，iPSC-MSC 可作为干细胞治疗AKI的MSC的替代来源。

同年，巴西里约热内卢国家再生医学科学技术研究所在期刊Stem Cells International上发表了一篇将诱导性多能干细胞分化为肾细胞：治疗肾脏疾病的新方法的文章。^【6】

结论：临床研究证明了诱导性多能干细胞具有分化肾细胞的治疗潜力，支持其作为细胞疗法的有希望的用途。

3.内皮祖细胞治疗肾脏疾病

内皮祖细胞 (EPC) 在维持血管完整性和修复任何形式的内皮损伤方面具有重要作用。EPC可以从不同的细胞来源分离，主要来自现成的骨髓、脐带血和外周血。使用不同肾脏疾病模型（如AKI、CKD和肾动脉狭窄）进行的研究已证明了基于EPC的疗法的有益效果。

2018年12月10日，中国医科大学生物医学研究所新药开发中心药物开发中心牵头在行业期刊干细胞研究与治疗上发表了一篇关于诱导性多能干细胞来源的内皮祖细胞可减轻缺血性急性肾损伤和心脏功能障碍的文章。^【7】

研究发现静脉输注的内皮祖细胞（iEPCs）被募集到损伤肾脏，表达成熟内皮细胞标志物CD31，并替代受损内皮细胞。此外，输注的iEPCs产生丰富的促血管生成蛋白，这些蛋白进入血液循环。

结果表明使用人类iPS细胞衍生的内皮组细胞进行治疗，通过修复内皮细胞和减弱心肌细胞凋亡，对缺血性急性肾损伤和远程心脏功能障碍具有保护作用。

4.间充质干细胞治疗肾脏疾病

间充质干细胞（MSCs），也被称为间充质基质细胞，是由Friedenstein和他的同事从骨髓中首次发现的^【8】。多年来，研究人员发现MSCs可以从各种器官或组织中分离出来，例如脂肪组织、脐带、胎盘、外周血、羊水和骨骼肌。

骨髓是临床治疗（包括治疗肾脏疾病）中最常用的MSC来源。然而，由于骨髓衍生 MSC (BM-MSC) 的病毒暴露程度高，且随着供体年龄的增长，细胞增殖/分化能力显著下降，因此其使用受到限制。

因此，研究人员开始探索其他类型的MSC用于肾脏再生。在众多来源中，脂肪组织衍生MSC (AD-MSC) 和脐带衍生MSC (UC-MSC) 已成为理想的候选者，因为可以使用相对微创的程序获得大量MSC。

2023年10月，爱尔兰戈尔韦大学医学院牵头在期刊慢性肾脏病上发表了一篇关于间充质基质细胞治疗糖尿病肾病的安全性和初步疗效的文章。^【9】

在欧洲三个地点，首批16名参与者的最低剂量组被随机分配 (3:1) 接受静脉输注 ORBCEL-M (80×10 ⁶ 个细胞，n=12) 或安慰剂 (n=4)，并随访18个月。

研究结果表明，在试验中剂量最低的人群中，静脉注射ORBCEL-M细胞疗法具有安全性和耐受性。与接受安慰剂的患者相比，接受细胞疗法的患者18个月内eGFR（而非 mGFR）的下降速度明显较低。

2024年7月16日，山东大学肾脏病研究所牵头在国际免疫药理学上发表了一篇关于间充质干细胞通过抑制糖尿病肾病中的KLF3/STAT3轴减轻肾脏纤维化和炎症的文章。^【10】

研究证明了人脐带间充质干细胞来源的小细胞外囊泡（MSC-sEV）对DKD中的肾脏损伤具有保护作用，这种保护作用是由于减轻了肾脏纤维化和炎症，部分原因是miR-23a-3p转移到了HG处理的HK-2细胞中。

此外，我们还发现MSC-sEV衍生的miR-23a-3p（与HSF-sEV相比，在MSC-sEV中富集）通过调节 KLF3/STAT3 信号传导保护了HG处理的HK-2细胞。总之，我们的研究通过一种新的分子机制解释了MSC-sEV在DKD中的治疗作用，表明MSC-sEV可能在不久的将来成为治疗DKD的一种新治疗策略。

干细胞移植的输送方式有哪些，干细胞移植策略比较

干细胞疗法的预期结果，无论是细胞置换、微环境中的旁分泌效应，还是向特定解剖区域输送治疗因子，都需要谨慎选择适当的输送策略。

干细胞递送方法有低侵入性静脉内或动脉内注射，利用脑脊液流动的方法，如鞘瘤内或脑室内注射，或更有针对性的方法，直接脑内注射到大脑实质，或硬膜内注射到周围神经（表1）。此外，最近的实验方法还探索了通过鼻腔输送干细胞。

移植途径	优势	限制
静脉	快速全身分布 非侵入性 易于在临床环境中使用 降低组织损伤风险 可重复给药	循环中稀释 通过过滤器官清除 有限归巢至靶组织 免疫系统清除 潜在的脱靶效应
鞘内	直接进入脑脊液和流体动力学 增强靶向性 减少全身暴露 比脑内治疗创伤更小	并发症风险 中枢神经系统免疫反应 细胞保留挑战 潜在的脱靶效应
脑室内	直接进入脑脊液和流体动力学 增强靶向性 减少全身暴露 比脑内治疗创伤更小	并发症风险 中枢神经系统免疫反应 细胞保留挑战 潜在的脱靶效应
脑内	精准定位 增强整合 最小化稀释和清除 潜在局部效应 长期保留	神经系统并发症的风险 脑部免疫反应 侵入性操作 分布有限 精准定位的挑战
神经内	精确定位 增强整合 最小化稀释和清除 局部效应潜力	神经损伤风险 侵入性操作 分布有限 神经免疫反应 精准定位的挑战
鼻腔内	非侵入性 直接进入大脑 快速吸收 最大程度减少全身暴露 增强患者依从性	吸收率不稳定 清除机制 炎症风险 方案 缺乏一致性

结论

肾脏疾病尤其是到疾病后期严重影响患者的生活质量，现有的治疗方法极其有限且尚无特效药，相关辅助疗法对于病情的改善也极为有限。干细胞移植疗法开辟了治疗肾脏疾病新的途径。

随着干细胞生物学的研究不断进展，创新治疗干预的潜力也在不断扩大。干细胞的繁殖和分化能力，为重塑细胞生理学和改善肾脏疾病的进程提供了新希望。

这些优势使得干细胞治疗成为肾脏疾病，尤其是慢性肾病和肾功能衰竭等疾病的潜在治疗手段。随着研究的深入和临床试验的扩大，干细胞治疗肾脏疾病的技术预计将更加成熟，为更多患者带来希望。

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【1】Kim D, Dressler GR. Nephrogenic factors promote differentiation of mouse embryonic stem cells into renal epithelia [J]. J Am Soc Nephrol, 2005, 16(12): 3527-3534.

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【3】Vazquez-Zapien GJ, Martinez-Cuazitl A, Rangel-Cova LS, Camacho-Ibarra A, Mata-Miranda MM. Biochemical and histological effects of embryonic stem cells in a mouse model of renal failure. Rom J Morphol Embryol. 2019;60(1):189-194. PMID: 31263844.

【4】 Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell . 2006;126:663–676. 

【5】Huang X, Wang H, Xu Y. Induced Pluripotent Stem Cells (iPSC)-derived Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Showed Comparable Effects in Repair of Acute Kidney Injury as Compared to Adult MSCs. Urol J. 2020 Mar 16;17(2):204-209. doi: 10.22037/uj.v0i0.5362. PMID: 32180215.

【6】Differentiating Induced Pluripotent Stem Cells into Renal Cells: A New Approach to Treat Kidney Diseases Patrícia de Carvalho Ribeiro,  Lucas Felipe Oliveira,  Mario Abbud Filho,  Heloisa Cristina Caldas

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【10】Qianhua Li, Jiaxi Liu, Rongyun Su, Junhui Zhen, Xiangchun Liu, Gang Liu,Small extracellular vesicles-shuttled miR-23a-3p from mesenchymal stem cells alleviate renal fibrosis and inflammation by inhibiting KLF3/STAT3 axis in diabetic kidney disease,International Immunopharmacology,Volume 139,
2024,112667,ISSN 1567-5769,https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.112667.

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