中山大学附属第三医院：间充质干细胞作为肾脏异体移植的诱导疗法安全可行！

间充质干细胞（MSCs）在肾移植领域的应用已经取得了显著的进展。根据最新的临床研究，MSCs能够延长移植肾的存活时间，诱导免疫耐受，加速急性肾损伤的修复，并促进肾功能的恢复。

目前正在使用已故捐献者的肾脏来满足日益增长的移植物需求。 然而，移植物功能延迟（DGF）和急性排斥反应的发生率很高，对移植物的预后造成不利影响。 最佳诱导干预应包括肾脏结构损伤修复和免疫反应抑制。间充质干细胞（MSCs）具有强大的抗炎、再生和免疫调节特性，被认为是预防肾移植中DGF和急性排斥反应的候选细胞。

近年来，中山大学附属第三医院肾移植科在国际期刊杂志《Journal of Translational Medicine》发表了一篇“Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial”（异体间充质干细胞作为肾脏异体移植的诱导疗法安全可行：多中心随机对照试验的试点结果）的文献综述。

综述表明脐带来源的MSCs可用作临床上可行且安全的诱导疗法。适当的UC-MSCs给药时间和频率可能对移植物和受体的结果产生重大影响。

因此，这项前瞻性多中心配对研究旨在评估异体间充质干细胞作为诱导疗法的临床价值，以预防死亡供体肾移植的DGF和急性排斥反应。

背景

肾移植目前是治疗终末期肾衰竭患者的首选方法。肾移植需求日益增长与脑死亡供体器官供应不足之间差距越来越大，为了解决这一问题，使用循环死亡供体肾脏的情况有所增加，并成为一些国家移植的主要来源。然而，在尸体供肾移植过程中，从供体采集到受者肾脏再灌注的缺血时间延长，导致移植物功能延迟 (DGF) 和急性排斥反应的发生率较高，这对移植物的结果有不利影响。

对于肾移植，DGF主要是由移植前损伤和再灌注后的免疫反应引起的，而急性排斥反应与供体肾损伤期间T细胞克隆扩增和效应细胞分化有关。因此，预防尸体肾脏移植DGF和急性排斥反应的最佳疗法应能同时修复肾脏结构损伤和抑制免疫反应。然而，目前尚无诱导疗法具备这种能力。

间充质干细胞 (MSC) 具有显著的抗炎、组织修复和免疫调节特性，可作为肾移植的一种新型细胞治疗方法。MSC的作用已在几种急性肾损伤 (AKI) 临床前模型中得到探索。在大鼠肾移植模型中，MSC可以减缓间质纤维化/小管萎缩的过程，减少巨噬细胞浸润和炎性细胞因子表达，并增加抗炎因子。

尽管初步试验表明MSCs在肾移植治疗中的安全可行性，但关于其预防DGF和急性排斥反应的能力的数据很少，而且影响因素、时间、剂量、给药途径和治疗频率的不确定性相关的缺点对MSCs的临床应用产生了负面影响。

中山大学附属第三医院：间充质干细胞作为肾脏异体移植的诱导疗法安全可行！

因此，我们进行了一项MSCs的多中心随机对照试验，以明确同种异体MSCs，即人脐带来源的MSCs (UC-MSCs)，作为诱导疗法在预防尸体供体肾移植中的DGF和急性排斥反应的临床价值。

方法：本研究为一项前瞻性多中心配对研究，纳入了三家肾移植机构（中山大学附属第三医院、南方医科大学珠江医院、广州中医药大学第二附属医院）。招募42例肾移植受体，分为试验组和对照组。试验组（21例）肾移植前经外周静脉输入2×106/kg人脐带间充质干细胞（UC-MSC），术中经肾动脉输入5×10⁶细胞。所有受体均接受标准诱导治疗。术后记录DGF和活检证实的急性排斥反应发生率，并评估严重术后并发症。还评估了移植物和受体的存活率。

结果

术后并发症及安全监测

所有患者均耐受MSC输注，未观察到发烧、头痛、呕吐、虚弱、血尿或过敏反应等不良临床反应。在12个月的随访期间，未在任何患者中检测到与细胞输注相关的不良反应。

肾功能结果

记录不同随访时间点的血肌酐水平，两组血肌酐曲线差异无统计学意义（P>0.05）。对于eGFR，MSC组患者基线时平均eGFR值为4.95±1.73ml/min/1.73m²，第12个月随访时增加至43.80±16.21ml/min/1.73 m2。非MSC组患者平均eGFR从基线的5.48±1.50 ml/min/1.73m²增加到细胞输注1年后的42.78±23.15 ml/min/1.73m²（P=0.88）（图1）。

肾移植后的移植物和患者结果

MSC组和非MSC组移植物和受体的中位随访时间为12个月（范围为1-12个月，MSC组移植物和受体均为12个月，非MSC组为0.5-12个月）。MSC组移植物存活率与非MSC组相当（P=0.97；图2a）。类似分析显示两组受体存活率无显著差异（P=0.15；图2b）。MSC组和非MSC组的1年移植物和受体存活率相当（分别为95.2%和95.2%，P=0.76 以及100%和90.5%，P=0.24）。在MSC组中，1名患者术后因肾周脓肿导致肾移植破裂，并切除了移植肾。非MSC组有1例患者发生肾移植栓塞，2例患者死于重症肺炎。

a MSC组的移植物存活率与非 MSC 组的相当 (P = 0.97)。b类似分析显示两组受体存活率无显著差异 (P = 0.15)。

概述结果

UC-MSCs治疗与非MSCs治疗相比，移植和受体存活率相当。未观察到术后并发症（包括DGF和急性排斥）的增加（DGF发生率：MSC组9.5%vs非MSC组33.3%，P=0.13；急性排斥发生率：14.3%vs4.8%，P=0.61）。两组术后估计肾小球滤过率相等（P=0.88）。

所有患者均耐受MSCs输注，且无不良临床反应。此外，多探针荧光原位杂交试验显示，通过肾动脉注射的UC-MSCs不存在于受体活检样本中。

结论

基于间充质干细胞的细胞疗法可预防肾移植并发症，这被视为一个新领域。我们的初步研究表明，适当的 UC-MSC给药时间和频率可能对移植和接受者的结果产生重要影响。

此外，由于观察到肾组织中没有注射的MSC，因此通过肾动脉直接给药UC-MSC是不够的。然而，必须注意的是，这种疗法仍处于发展的初步阶段。需要进一步研究才能充分确立MSC给药作为肾移植的一种新型诱导疗法。

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参考资料：Sun, Q., Huang, Z., Han, F. et al. Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial. J Transl Med 16, 52 (2018). https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x

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