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干细胞疗法:为肾移植患者带来减少免疫抑制剂、降低排斥风险的新曙光!

干细胞疗法:为肾移植患者带来减少免疫抑制剂、降低排斥风险的新曙光!

肾移植是终末期肾病患者的首选治疗方法,但常常面临来自受者免疫系统的排斥反应。随着时间的推移,许多患者的长期存活率并不理想。虽然强效免疫抑制剂的使用提高了短期存活率,但这些药物常常伴随长期毒性,尤其是钙调磷酸酶抑制剂,可能导致肾小管间质损伤。因此,科学家们不断探索新的治疗方法,旨在减少免疫抑制药物的使用,同时确保移植的安全性。

间充质干细胞(MSC)的潜力

间充质干细胞(MSC)疗法被认为是一种前景广阔的选择。研究表明,MSC具有抗炎、免疫调节和组织修复的特性,使其在实体器官移植中显示出良好的临床效果。然而,自体MSC的获取通常需要时间,并且费用昂贵。因此,使用同种异体MSC成为新的研究方向,尤其是在急性治疗中,这种方法具有标准化和即时可用的优点。然而,同种异体MSC也存在潜在风险,可能引发供体特异性免疫反应,从而影响肾移植效果。

干细胞疗法:为肾移植患者带来减少免疫抑制剂、降低排斥风险的新曙光!

近期在荷兰莱顿大学医学中心(LUMC)进行的Neptune临床试验为这一领域带来了新的突破。这项非随机、前瞻性、单中心的Ib期研究探索了同种异体骨髓衍生的间充质干细胞对肾移植受者免疫系统的影响。

研究设计概述

Neptune临床试验共招募了10名活体肾移植接受者,患者在移植后第25和26周接受了MSC的输注。所有参与者在这两天接受了阿仑单抗的诱导治疗,并按照由泼尼松、他克莫司(Advagraf)和依维莫司(Certican)组成的三联疗法进行维持治疗。

研究经过伦理委员会批准,并获得所有参与者的书面知情同意。MSCs的处理在LUMC的GMP(良好生产规范)设施中进行,目标剂量为每公斤体重1.5×10^6个细胞,注射过程通过外周静脉进行,持续30分钟。在研究期间,研究者为每位患者采集了9个血液样本,以便评估细胞变化和免疫反应。

主要结果

研究结果显示,输注MSC后第34周,B细胞和CD8+T细胞的数量显著增加。这些患者在输注后未观察到直接归因于MSC的不良反应,且所有患者的肾功能正常,没有发生急性排斥反应(BPAR)。在不同时间点的细胞绝对数量分析中,第34周时B细胞和CD8+T细胞的数量较第25周明显增加(均为p=0.027)。此外,研究还发现,首次输注后4小时,CD3+DNT细胞数量显著下降,但在第二次输注后未出现类似情况(p=0.010),这表明MSC可能对早期免疫细胞反应产生短暂的抑制作用。

细胞表型的变化

研究者使用包含40个标记抗体的金属偶联质谱流式细胞术,对输注前和输注后4小时的细胞表型变化进行了详细分析。结果显示,75个细胞簇在输注后4小时表现出显著差异,多个B细胞和T细胞亚群的数量显著增加。特别是,含有CD11b、CD11c、CD38、CD39和Ki67标记的亚群在输注后均显著增加。这些新生成的免疫细胞不仅具有特定的免疫功能,还能调节受者的免疫状态,降低排斥反应的风险。这一发现为肾移植后患者的长期生存和健康提供了新的希望。

对未来的影响

这一研究成果不仅为肾移植领域带来了革命性的变化,也为其他类型的器官移植和再生医学研究提供了重要参考。值得一提的,在血液疾病的治疗中,异体移植的干细胞或骨髓疗法已在其他国家获得批准并应用于临床。

例如,日本的TEmcell是一种异体骨髓间充质干细胞注射液,定价为868,680日元(约合8,000美元)每袋,一个疗程通常需要8袋,成年患者预计需2到3个疗程,总费用约为10万到15万美元。美国的Prochymal同样是一款异体骨髓间充质干细胞注射液,疗程定价为20万美元。

我国也一款——艾米迈托赛注射液(人脐带间充质干细胞)已被纳入优先审批品种名单。将用于治疗激素治疗失败的急性移植物抗宿主病(aGVHD),有望将成为国内首个获批的间充质干细胞药物,这些成功的案例为我们的研究提供了有益的借鉴。

相信,随着研究的不断深入,我们有望看到更多关于干细胞在免疫调节中的应用,以及这一技术得到更广泛的临床实践中,能够造福更多患者,显著改善他们的生活质量。

信息来源:干细胞与基因科学

Hendriks SH, Heidt S, Reinders MEJ, Koning F and van Kooten C (2024) Allogenic MSC infusion in kidney transplantation recipients promotes within 4 hours distinct B cell and T cell phenotypes. Front. Immunol. 15:1455300. doi: 10.3389/fimmu.2024.1455300

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