4项研究表明干细胞治疗糖尿病肾病，能改善eGFR和SCr水平

干细胞治疗糖尿病肾病（DN）的安全性和有效性是医学研究中的热点话题。尽管干细胞治疗总体上安全，但仍存在一些潜在风险，例如低热和头晕等轻微不适反应。因此，患者在接受干细胞治疗糖尿病肾病前需要进行详细的检查和评估，并在专业医生的指导下进行治疗。随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在糖尿病肾病治疗中发挥更大的作用。

近期，江西赣南医科大学研究人员在国际期刊《medRxiv》上发表一篇有关“干细胞治疗糖尿病肾病的疗效和安全性：系统评价与荟萃分析”的综述，该综述大体意思是江西赣南医科大学的研究人员整合了3,528项研究，并且在3528项研究筛选了4项高质量研究，并对这四项高质量研究进行了系统评价与荟萃分析。

该研究综述表明：干细胞移植能安全有效地通过降低微量白蛋白尿（MAU）来改善估计肾小球滤过率（eGFR）和血清肌酐（SCr）水平，但不能改善尿白蛋白/肌酐比率（UACR）和血糖水平。

什么是糖尿病肾病

糖尿病（DM）是一种发病率较高的慢性疾病，仍然是全球重大的公共卫生挑战。据统计，25%-40%的糖尿病患者会发展为继发性糖尿病肾病（DN），并最终发展为终末期肾病（ESKD），这是一个不可逆的阶段，肾脏完全丧失了过滤废物和多余液体的能力。因此，患者依靠透析或肾移植来维持生命，同时还存在患心血管疾病和死亡的高风险。

干细胞治疗（SCT）是一项很有前途的生物技术技术，应用范围十分广泛，在临床上已取得了令人瞩目的进展。已用于临床前和临床研究的干细胞包括脐带血间充质干细胞（MSC）、脐带间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、脂肪间充质干细胞和骨髓间充质基质细胞（BMSC）。

Norberto等人最近进行了一项1b/2a期多中心RCT，以评估成人同种异体骨髓基质干细胞移植对中重度DKD 患者的安全性、耐受性及治疗效果。作者发现，18周的SCT导致估计肾小球滤过率（eGFR）显著改善，但不影响尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）。然而，Gaipov等发现SCT显著降低微量白蛋白尿（MAU），而不影响eGFR或血清肌酐（SCr）水平。

因此，本系统评价与RCT的荟萃分析旨在探讨干细胞移植在治疗糖尿病肾病患者中的安全性和有效性，为干细胞移植从临床试验到临床应用阶段的转化提供更深入的见解。

4项高质量研究，表明干细胞治疗糖尿病肾病，能安全有效地通过降低MAU来改善eGFR和SCr水平

方法：使用PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science进行全面系统的文献检索，查找截至 2024年3月发表的有关DKD SCT的文章。使用RevMan V.5.4软件进行统计分析。

主要检验指标结果：主要结果是eGFR；次要结果是 SCr、MAU、UACR 和不良事件发生率；其他相关结果测量包括代谢参数：糖化血红蛋白、甘油三酯和葡萄糖。

筛选结果

符合条件的研究：PRISMA流程图如图1所示。系统性电子文献检索初步确定了3,528项研究。应用排除标准后，四项试验被纳入荟萃分析。

研究特征：基线数据和干预措施列于表1、2中。纳入的研究发表于2016年至2023年之间，共有4篇文章和 90名参与者。共有53名 (58%) 患者接受了SCT。虽然所有纳入的研究都应用了SCT，但来源、剂量、频率和注射方式各不相同。所有四项研究均使用骨髓作为干细胞来源，其中一项研究使用脐带MSCs。两项研究采用同种异体给药，两项研究采用自体给药。

文章质量评估：图2和图3总结了纳入研究的偏倚风险。四项研究的设计不同，三项为RCT，一项为前瞻性开放标签研究。此外，这些研究的质量评估显示，三项研究的偏倚风险较低，一项研究的偏倚风险不明至较高，因为其研究人员未合理应用盲法程序。总体而言，纳入的RCT的偏倚风险较低。

临床研究结果

干细胞移植对eGFR的影响：eGFR是肾功能的重要指标。肾脏疾病饮食调整和慢性肾脏病流行病学协作公式通常用于估算GFR。四项研究表明，干细胞移植显著改善了eGFR水平。森林图数据分析（图4）显示，与对照组的结果相比，SCT作为干预措施显著改善了eGFR水平。

干细胞移植对SCr的影响：SCr水平可用于监测DKD。在DKD早期，SCr可维持在正常范围，但随着病情进展，其水平逐渐升高，因此监测SCr水平对DKD的早期诊断和病情监测有重要意义。3项研究报道了SCr水平，其相关的I2值为0％，因此本研究采用固定效应模型。森林图分析结果（图5）显示，SCT治疗与SCr水平的显著变化相关，以干细胞注射为干预措施的试验组糖尿病患者的SCr水平显著降低。

干细胞移植对MAU的影响：MAU是DKD的早期标志。持续性MAU与糖尿病患者发生临床蛋白尿的风险呈显著正相关，提示MAU对预防DKD发展至关重要。两项研究对MAU进行了综合分析，如图6A所示。SCT与MAU水平的显著变化相关，研究间异质性较低，I₂值为41，提示研究结果一致性较高。森林图数据分析显示，SCT组的MAU水平显著低于对照组。

干细胞移植对UACR的影响：UACR是尿蛋白排泄指标，是早期筛查DKD的关键参数。UACR升高预示肾脏损伤的存在，尤其对于糖尿病患者。整合现有数据，我们直观地展示了UACR的研究结果（图6B）。经统计学分析，SCT在降低UACR方面的作用未达到统计学意义的要求。此外，研究间异质性较低。试验组和对照组之间的UACR无显著差异。

不良事件

关于注射干细胞的安全性，我们对干细胞移植引起的不良反应的研究进行了荟萃分析，结果发现不良事件或严重不良事件均无显著差异（图7）。

干细胞治疗糖尿病肾病安全性和有效性的结果讨论

先前的系统综述证明了SCT对动物模型中慢性肾脏病的显著作用，表明它有助于降低DKD的发病率。这种治疗有效改善了肾功能，同时减少了肾损伤标志物、肾纤维化和炎症介质的释放，以及高血糖水平、MAU、eGFR和SCr水平。

在本研究中，我们纳入了四项RCT，发现干细胞移植可以安全有效地改善糖尿病肾病患者的eGFR和SCr水平并降低MAU。然而，SCT并没有改善UACR或血糖水平（补充图1）。此外，两组之间的不良事件发生率没有显著差异。

评估肾脏健康的两个最有效的生物标志物是eGFR和白蛋白尿（或蛋白尿）。

eGFR是准确测量整体肾功能的金标准。此外，eGFR的估算基于肾脏滤过血清学生物标志物，最常见的是 SCr。在现有的动物模型和临床试验中，SCT与肾功能的改善相关，例如GFR的稳定或增强、蛋白尿的减少。

• Lin等在荟萃分析中发现SCT具有潜在的肾脏保护作用，可显著降低SCr和血尿素氮水平，减轻肾功能损害。
• Papazova等的荟萃分析显示，SCT可减少慢性肾脏病的发生和进展，尤其是通过改善尿蛋白、SCr和eGFR水平。

本研究的荟萃分析结果与这些发现一致，表明干细胞移植显著改善了糖尿病肾病患者的疾病活动度、白蛋白尿、SCr和eGFR水平。然而，患者在哪个GFR水平下从SCT获益最大仍未确定，临床肾脏病学试验已探索了这一“治疗窗口”，包括血管紧张素受体阻滞剂厄贝沙坦在DN中的应用和鱼油在IgA肾病中的应用。

探索细胞再生疗法的潜在机制是治疗糖尿病肾病的关键。

干细胞治疗糖尿病肾病（DN）的机制主要包括以下几个方面：

1. 向肾组织细胞分化：干细胞具有高度的自我复制能力和可塑性，能在特定微环境下多向分化，包括向肾组织分化的特性，参与多种细胞再生及组织损伤的修复。
2. 调节炎细胞浸润：慢性炎症在糖尿病肾病的发生发展中起到关键作用。间充质干细胞（MSCs）能够通过改善全身和肾脏局部炎症来延缓糖尿病肾病的进展。它们能够减少高血糖条件下近端肾管上皮细胞中促炎细胞因子的表达，并显著减少肾脏和血液循环中白细胞介素16的表达，改善全身和肾脏炎症。
3. 抗纤维化：糖尿病肾损伤中肾脏的纤维化与上皮-间质转化过程中肾细胞表型的促纤维化改变有关。干细胞能够降低促纤维化分子的表达水平，使得I型胶原蛋白和纤连蛋白表达明显减少，细胞外基质沉积减少，显著改善肾脏纤维化。
4. 减少肾脏细胞凋亡：间充质干细胞（MSCs）通过维护受损的足细胞和肾小管上皮细胞，防止它们发生异常的细胞死亡，进而有助于保持肾脏的结构完整性和改善肾脏的病理状况。
5. 调节自噬：间充质干细胞（MSCs）具有调节肾脏细胞自噬作用的能力，它们通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR信号通路，增强肾脏细胞的自噬过程，以此减轻肾脏组织的损伤。
6. 改善炎症反应：间充质干细胞（MSCs）通过减轻全身和肾脏局部的炎症反应，有助于延缓糖尿病肾病（DN）的病程。它们能够降低高糖环境下近端肾小管上皮细胞产生的促炎细胞因子，减少血液中促炎细胞因子的含量，并提高抗炎细胞因子的水平。
7. 改善氧化应激：间充质干细胞（MSCs）能够将自己的线粒体传递给受损的肾小管上皮细胞，从而缓解氧化应激并防止细胞死亡。
8. 抑制纤维化：间充质干细胞（MSCs）通过多种机制抑制肾脏纤维化，包括通过miRNA-451a负调控抑制细胞周期的抑制剂P15和P19，重新开始被阻断的细胞周期，逆转上皮间质转化(EMT)和肾纤维化。

这些机制共同作用，使得干细胞治疗在糖尿病肾病的治疗中显示出潜力和前景。

结论

本研究结果提示干细胞移植可作为糖尿病肾病的潜在治疗方式，可显著改善eGFR、降低SCr、降低MAU，从而减轻肾脏损害。但本研究也显示干细胞移植对改善UACR水平无效。由于纳入研究间存在明显异质性，我们的结果有待大样本RCT进行验证。

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参考资料：doi:https://doi.org/10.1101/2024.11.07.24316903

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