干细胞和细胞外囊泡在肾小球肾炎中的治疗作用

肾小球肾炎 (GN) 包括一组异质的免疫介导疾病，其特征是肾小球炎症导致基底膜、系膜和毛细血管内皮受损，继发肾小管间质和血管受累。GN可以是原发性肾脏疾病，也可以是自身免疫性疾病或其他全身性疾病（如单克隆丙种球蛋白病或糖尿病）的继发性表现。

虽然糖尿病肾病 (DN) 是美国和其他西方国家最常见的导致终末期肾病 (ESRD) 的肾小球病，但在中国和发展中国家，GN仍占ESRD的50%以上。

原发性形式是许多注册机构中最常见的形式，IgA肾病 (IgAN) 是意大利、英国、日本和中国最常见的原发性形式。在继发性形式中，狼疮性肾炎 (LN) 在不同地理区域最为普遍。

GN是遗传风险因素、环境诱因和免疫失调之间复杂相互作用的结果。

目前引起肾小球肾炎的原因有很多，主要包括以下几点：

• 1、遗传因素，研究表明，有肾小球肾炎家族史的人群，其后代更容易患上这种疾病。
• 2、自身免疫功能紊乱，特别是患有系统性红斑狼疮的患者，如果治疗不及时，便会引发肾小球肾炎。
• 3、代谢性因素，患有高血压、糖尿病等一系列心脑血管疾病的患者，如果不及时治疗，会使肾小球受到严重的损伤，进而引发肾小球肾炎。
• 4、氧化应激等因素，也会损伤毛细血管，造成肾小球毛细血管滤过屏障损伤。

尽管药物治疗取得了进展，例如生物制剂和新的降糖肾脏保护药物，但肾小球疾病向ESRD的演变仍然发生在相当大比例的患者中。此外，类固醇和其他免疫抑制药物的副作用使老年和体弱患者的GN治疗危险且仅部分成功。

近年来，间充质干细胞 (MSCs) 和间充质干细胞衍生的细胞外囊泡 (MSC-EVs) 治疗可能代表了对这一未解决挑战的答案肾小球疾病治疗的新前沿。在许多实验模型中，这种疗法通过保护肾细胞、刺激其再生以及发挥抗炎和免疫调节作用，对上述许多发病机制显示出显著的有益效果。

干细胞和细胞外囊泡在原发性和继发性肾小球肾炎中的治疗作用

本综述的目的是提供关于不同类型干细胞和相关干细胞外泌体在治疗肾小球疾病中的作用机制。SCs和SC衍生EVs的一般特征将在以下部分中进行探讨，然后分析它们在肾脏疾病中的治疗作用。

干细胞和干细胞释放的细胞外囊泡的一般特征

在过去的十年中，再生医学在再生受损组织和器官方面取得了长足的进步。SCs是在所有身体组织中发现的未分化细胞。虽然通常保持在静止、不分裂的状态，但SCs可以增殖和分化以替换其组织内自然死亡的细胞并修复伤口以响应损伤。

MSCs最初于1970年代初从骨髓 (BM) 的造血成分中分离出来，显示出自我更新和多能分化能力，能够在体内和体外分化成三种中胚层谱系（成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞）。

间充质干细胞来源：MSCs随后也从骨髓的非造血成分 (BM-MSC) 以及各种胎儿和成人组织中获得，包括胚胎组织、胎盘 (pMSC)、脐带 (UC-MSC)、脐带血 (UCB- MSCs）、脂肪组织（AD-MSCs）和牙组织（牙髓和牙周韧带）。

许多与SC相关的有益作用是由旁分泌因子的释放介导的，特别是EVs，它们作用于在组织损伤中存活的细胞。

EVs是由脂质双层形成的微粒，含有不同的生物活性分子，由细胞释放到细胞外环境中。根据它们的大小和生物发生，它们分为外泌体、微泡（或脱落的小泡）和凋亡小体。图1）。

EV在细胞间通讯中发挥重要作用，将源自亲代细胞的蛋白质、脂质和核酸穿梭到受体细胞，改变它们的表型和功能，特别是通过遗传物质的水平转移。特别是，特定mRNA和miRNA从SCs到靶细胞的水平转移代表了一种新发现的方法来诱导受损组织的表观遗传重编程和加速再生。

干细胞和细胞外囊泡在肾脏疾病中的治疗作用

在几种肾脏疾病的情况下，特别是在AKI中，SCs和相关的EVs具有多种积极特性。这些有益作用可分为三类：细胞保护、再生和免疫调节。

细胞保护作用

近年来，一些研究已经解决了SCs和SC衍生的旁分泌因子在肾脏疾病中的细胞保护潜力。

MSC保护和修复受损组织的能力归因于分泌具有旁分泌作用的不同生物活性成分，而不是细胞分化和植入。

再生效果

除了细胞保护之外，对EV多方面再生特性的新见解已经出现：最近的一项研究表明，从正常尿液 (uEV) 中分离出的肾源性EV，注射到AKI小鼠模型中，可以改善肾功能的恢复通过将肾脏保护性 Klotho分子转移到受伤的肾小管细胞。

虽然大多数可用数据涉及急性肾小管损伤，但SCs也可以有效修复GN病变是合理的。例如，EPC是源自BMCD34+造血细胞的SC，可以通过促进新血管生成来动员和修复肾小球毛细血管。

经证明，EPC衍生EV对Thy1.1 GN和DN有效，并将在特定段落中更详细地讨论。

SCs还可以分化为系膜细胞和足细胞，从而保护和修复肾小球滤过屏障。

免疫调节作用

SCs可以发挥显著的免疫调节作用，尤其是在系统性红斑狼疮 (SLE) 中。间充质干细胞可以抑制免疫反应，与先天和适应性免疫的所有关键参与者相互作用：它们抑制树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞的成熟、T细胞 (Th1、Th17) 和B细胞的增殖以及细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性细胞; 另一方面，它们诱导Treg细胞和Th2的扩增，增加调节因子（TGFβ和IL10）并减少促炎细胞因子（包括INFγ、TNFα、IL17和IL22）。

这些作用是由接触依赖和非依赖机制介导的，包括MSC分泌组和MSC-EV。后者似乎模仿了MSCs的所有免疫调节特性，强度相当。

总体现有证据表明，间充质干细胞和细胞外囊泡都具有重要的免疫调节特性，可用于治疗不同的炎症性疾病，包括GN。

讨论：干细胞自我更新和多向分化能力解释了它们保护和再生受损细胞的潜力，包括肾小管细胞、足细胞和内皮细胞。此外，广谱的抗炎和免疫调节作用似乎会干扰肾小球肾炎的致病机制。

值得注意的是，间充质干细胞已被特别研究作为狼疮肾炎和糖尿病肾病的治疗方法，而初步证据表明它们对IgA肾炎等原发性肾小球病有益。干细胞衍生的细胞外囊泡概括了亲代细胞的有益细胞保护、修复和免疫调节特性，并且越来越多地被认为是间充质干细胞疗法的不同疾病（包括肾小球肾炎）的无细胞替代品。

下期我们将阐述干细胞及细胞外囊泡在治疗原发性和继发性肾小球肾炎的临床研究进展。

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