干细胞在治疗肾脏疾病中的应用

广泛的临床状况可导致肾脏疾病，这是一个全球性的公共卫生问题，影响着来自不同性别、年龄和种族群体的数百万人。急性肾损伤 (AKI) 可能继发于肾脏低灌注、毒素、脓毒症或免疫介导的直接肾脏损伤，以及梗阻后。AKI不仅发生在既往没有肾功能损害的患者中，而且还以叠加在慢性肾脏病 (CKD) 环境中的方式发生。总体而言，CKD主要由糖尿病肾病（DKD）、高血压和肾小球肾炎引起。因此，寻找控制肾脏疾病的非药物策略至关重要。

本文章旨在激励人们继续努力开发新的治疗策略，以加速AKI恢复和遏制CKD进展。它包括来自具有不同专业知识的领先和新兴科学家的五篇评论文章和两篇原创论文，涵盖三个主题领域：

（i）间充质干细胞（MSCs）在急性和慢性肾脏疾病中的治疗潜力；特别是毒物和急性缺血再灌注引起的 AKI，以及继发于高血压、系统性红斑狼疮 (SLE) 和糖尿病 (DM) 的CKD；

(ii) MSCs 在腹膜纤维化中的治疗前景，腹膜纤维化是一种可在终末期肾病 (ESKD) 中发现的临床病症；

(iii) 以及诱导性多能干细胞 (iPSC) 及其分化为肾细胞的新兴研究。

在本期特刊题为“间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床疗效和安全性”的论文中。

T. Zhou等人进行了一项荟萃分析，包括前瞻性和回顾性病例系列以及基于MSC的SLE治疗的随机对照试验，特别是狼疮性肾炎。这种情况可能会发展为慢性肾脏病 。重要的是，他们的主要发现包括MSCs促进了3个月和6个月时蛋白尿和SLE活动的减少，这是通过较低的SLEDAI评分（2个月和6个月）评估的；尽管如此，该疗法并没有降低血清肌酐。

关于间充质干细胞的治疗的关键方面，在八项研究中，MSC来源是脐带 (UC)，而两项研究包括UC和骨髓-(BM-) 来源的MSC注射的组合。除了一项通过肾动脉注射MSCs的研究外，其他研究均使用静脉内途径进行细胞注射。MSC的功效可能会受到多种条件的影响，这些条件不仅与它们的给药（来源、剂量、频率和途径）有关，而且还受到它们因培养条件而异质性的影响。因此，国际细胞治疗学会建议根据证明营养因子分泌、免疫细胞调节和分化能力的测定来评估 MSC功能。因此，注射较少异质性和更多功能的MSCs将改善临床结果。

根据MSC在CKD环境中的益处，EC Costalonga等人的一项研究。题为“脂肪来源的间充质干细胞调节尿毒症大鼠腹膜纤维化模型中的纤维化和炎症”描述了慢性肾脏病和腹膜纤维化模型临床前模型。

在ESKD中，接受腹膜透析的患者发生腹膜纤维化和失去治疗效果的风险很高。作者记录了脂肪组织衍生的间充质干细胞移植消除腹膜纤维化并促进抗纤维化（TGF- β、纤连蛋白和胶原蛋白减少）和抗炎（IL-1β、TNF-α和IL-6减少）反应。因此，从本研究中获得的结果有助于为进一步研究MSCs在临床前和临床研究中治疗腹膜纤维化的治疗潜力奠定基础。

有令人信服的证据表明MSCs对肾脏疾病具有治疗潜力，但这些细胞释放的微泡 (MVs) 和外泌体 (EXosomes) 是否具有相似的功效仍然是文献中争论的话题。

在CSRA Ishiy等人的临床前研究中。题为“间充质干细胞及其细胞外囊泡对治疗慢性肾动脉狭窄引起的肾脏损伤的影响的比较”。

作者开发了大鼠肾血管性高血压模型并比较了治疗后的结果脂肪组织来源的MSC注射，以及MV和EX治疗。所有三种治疗方法（脂肪组织来源的MSC、MV和EX）均降低了血压、蛋白尿、与狭窄的肾脏和假肾脏相比，I型胶原蛋白和TGF-ß在肾皮质和髓质中的表达，但并未阻止心脏重量的增加，这是继发于全身性动脉高血压的发现。此外，IL-10水平在所有三种治疗中均有所增加。值得注意的是，脂肪组织来源的MSC和MVs比EXs治疗更有助于降低蛋白尿值，而全细胞在减少炎性细胞因子IL-1方面更有效β。这项研究的结果阐明了根据特定疾病的主要目标选择最合适的治疗方法的重要性。

为了进一步证实间充质干细胞对使用小型和大型动物的临床前模型的功能和结构结果的影响的调查以及临床研究的转化方法。

C. Sávio-Silva 等人的评论。题为“间充质干细胞治疗糖尿病肾病：使用同源、自体、同种异体和异种细胞的研究综述”解决了间充质干细胞治疗糖尿病肾病 (DKD) 的主要问题。

作者强调了重述DKD微环境以及体外细胞-细胞和细胞-基质相互作用对于评估间充质干细胞治疗潜力的重要性。他们还批判性地分析了在临床前模型中评估间充质干细胞功效的主要挑战，例如MSC表型、来源、递送途径和归巢。尤其，有几种1型和2型DM啮齿动物模型可用于验证间充质干细胞治疗潜力以及评估肾脏疾病的功能和结构结果。更进一步，作者记录了针对1型和2型糖尿病患者使用自体或同种异体来源的MSC进行的临床试验的主要发现。值得注意的是，基于MSC的临床前和I/II期临床数据鼓励设计未来的大规模对照临床试验，以评估DKD对MSC治疗的反应；然而，由于高血糖引起的微环境发生变化，2型DM衍生的MSCs引起了对其功效的一些担忧。重要的是，评估供体间MSC异质性、同种异体来源的MSC的潜在免疫原性。

在题为“间充质干细胞治疗动物模型缺血再灌注诱导的急性肾损伤中的疗效”的手稿中。

T. Zhou等人详细讨论了AKI环境中间充质干细胞的治疗的主要发现。在他们对急性缺血再灌注损伤进行的荟萃分析中，MSC促进了短期（1天）和长期（>7天）肌酐水平以及蛋白尿的降低。肌酐和蛋白尿增加是肾功能障碍的两个重要标志，可预测进展为CKD。重要的是，间充质干细胞治疗特别降低了急性肾损伤相关目标，例如氧化应激、炎症和纤维化的标志物，最终导致结构损伤改善。因此，我们可以预期间充质干细胞的治疗可能会阻止急性肾损伤进展为慢性肾病，并可能减轻急性肾损伤叠加在慢性肾病上的损害。

根据间充质干细胞在急性肾损伤治疗的发现，S. Lin等人进行了一项名为“基于间充质干细胞的毒物诱导的肾脏疾病治疗的肾保护作用”的荟萃分析，并验证了间充质干细胞的治疗在继发于多种毒物（甘油、顺铂、阿霉素、甲氨蝶呤、链脲佐菌素、镉、利福平、庆大霉素和马兜铃酸）。尽管有不同的来源（骨髓、脂肪组织、脐带、羊水和胚胎干细胞）、途径（静脉内、腹膜内、主动脉内、包膜下、肾实质和皮下）分析表明，间充质干细胞治疗降低了血清肌酐、血清血尿素氮和白蛋白尿水平，并恢复了肾脏内促氧化剂和抗氧化剂的失衡，并改善了炎症和纤维化。这些发现为在广泛的急性肾损伤环境中开展临床试验铺平了道路。

为了进一步了解修复肾脏损伤的新策略并提高我们对涉及肾脏稳态和损伤的信号通路的理解，在题为“将诱导多能干细胞分化为肾细胞：治疗肾脏疾病的新方法”的手稿中。

P . de Carvalho Ribeiro等人讨论了文献中可用的主要协议，用于将IPSCs分化为来自人类和啮齿动物来源的肾细胞。这些方案可能需要4到26天才能完成，并为促进肾祖细胞和足细胞或管状细胞的发育奠定基础，这些细胞可以注射到动物体内以修复肾脏损伤。值得注意的是，这些知识还有助于开发用于再生医学的肾脏类器官。

总之，已经为肾脏疾病环境中间充质干细胞的治疗构建了从工作台到床边的路径。实验动物模型表明，间充质干细胞可有效治疗急性和慢性肾脏疾病。间充质干细胞在控制多种生物过程（如氧化应激、炎症和纤维化）以及改善肾功能和结构参数方面表现出功效。