导语：基于人诱导多能干细胞（iPS）的再生医学为肾病的治疗带来了全新的可能。iPS细胞具备无限的增殖潜能和向人体任何细胞分化的潜能，通过定向分化技术，干细胞具有分化为肾实质细胞的能力，可以直接替换受损的肾脏细胞，从而修复肾脏的结构和功能，用于肾病的细胞替代治疗。
肾脏是人体的重要器官，负责清除血液中的废物和多余水分，维持电解质和酸碱平衡。肾病是一种慢性疾病，包括多种类型，如慢性肾炎、糖尿病肾病、自身免疫性肾病等。随着疾病进展，肾功能可能逐渐丧失，最终导致肾衰竭。传统治疗方法可能无法完全恢复肾功能或存在局限性。近年来，干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，为肾病患者带来了新的希望。
本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗肾病的临床研究进展，为肾病患者临床治疗提供参考。
什么是肾病：肾病，也称为肾脏疾病，是指影响肾脏结构或功能的任何疾病。肾脏是人体中至关重要的器官，主要负责血液的过滤，维持体内水分、电解质和酸碱平衡，以及产生激素，如红细胞生成素和活性维生素D。当肾脏遭受疾病或损伤时，其功能会受到影响，导致体内代谢废物和多余水分不能有效排出，可能会引发一系列症状和并发症。
中国肾病患者现状：根据最新的流行病学调查，中国成年人群中慢性肾病（CKD）患者约有1.5亿，患病率达到10.8%。这意味着每10个成年人中就有大约1人患有慢性肾病。值得注意的是，尽管整体慢性肾病患者数量庞大，但近九成的患者并不自知患病。
目前，肾病的治疗方法包括药物治疗、控制饮食、血液透析或肾移植以及新兴的干细胞疗法。遗憾的是，这些方法并非对每个患者都有效，更重要的是：
免疫抑制剂虽然可以有效控制免疫反应，但长期使用可能会导致骨质疏松、感染风险增加、肾毒性和其他潜在的副作用。即使在短期内取得了治疗效果，许多肾病患者在停止或减少药物治疗后可能会面临疾病复发的问题。至于肾移植因为捐献者稀缺、手术并发症、免疫抑制和排斥以及高昂的医疗费用限制了肾移植的普及和临床应用。
近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗肾脏疾病作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为肾病患者提供新的修复策略。本文主要盘点国内各个医院使用干细胞治疗肾病患者的临床研究进行分析和总结，为患者提供更多的选择。
干细胞治疗肾病的原理和机制
干细胞治疗肾病的机制涉及多个方面，包括干细胞的迁移和归巢、分化为肾脏细胞、旁分泌作用、免疫调节以及刺激内源性干细胞的再生等。
- 迁移和归巢：干细胞通过血液循环迁移到肾脏病灶，并通过特定的信号归巢到受损的肾脏组织，如肾小球、间隙组织、小管周毛细血管及肾小管等区域。
- 分化为肾脏细胞：干细胞具有分化为肾实质细胞的能力，可以直接替换受损的肾脏细胞，从而修复肾脏的结构和功能。
- 旁分泌作用：干细胞能够分泌多种细胞因子，这些因子具有抗炎、抗氧化应激、血管再生和化学趋化等作用，有助于改善肾脏微环境，促进组织修复。
- 免疫调节：干细胞具有免疫调节功能，能够上调调节性T细胞水平，减少炎症反应，帮助逐步修复肾脏。
- 刺激内源性干细胞再生：干细胞还能刺激肾脏内源性干/祖细胞的再生，促进内源性的修复过程。
- 微泡传递：干细胞的微泡可以通过mRNA或miRNA转移来激活受损肾小管细胞中仍存在的部分增殖潜能，进一步促进修复。
这些机制共同作用，使得干细胞治疗有望成为治疗肾病的新方法，改善肾纤维化，提高肾功能，为患者提供更多的治疗选择。
我国开展干细胞治疗肾病临床研究的医院有哪些？
1. 急性肾损伤
2015年8月20日，上海交通大学附属第六人民医院牵头在国际期刊《细胞与生物科学》上发表了一篇关于“诱导性多能干细胞来源的肾干细胞移植改善急性肾损伤”的研究成果。
背景：急性肾损伤 (AKI) 是一种严重疾病，发病率和死亡率都很高。促进受损肾脏修复的方法已被广泛研究。利用肾脏中的间充质干细胞或肾祖细胞 (RPC) 进行细胞疗法似乎是治疗AKI的有效策略。
方法：在本研究中，我们使用肾源性因子混合物与肾上皮细胞生长培养基相结合，诱导iPSC分化为RPC。然后，我们建立了大鼠缺血再灌注损伤 (IR) 模型，并将iPSC衍生的RPC与水凝胶一起移植到受伤大鼠体内。
结果：在用肾源性因子混合物刺激后，用肾上皮细胞生长培养基培养iPSC向RPC分化的效率会增加。移植 iPSC衍生的RPC降低了指示肾损伤的生物标志物的水平，并减轻了肾组织的坏死和凋亡，但导致肾小管形成、细胞增殖和亲肾因子表达上调。
结论：结果表明，iPSC衍生的RPC可以通过上调肾小管形成、促进细胞增殖、减少细胞凋亡和调节受损肾脏的微环境来保护AKI大鼠免受肾功能损伤和严重的肾小管损伤。
2021年3月27日，中国人民解放军总医院在在行业期刊《中华医学信息导报》上发表了一篇关于“干细胞治疗急性肾损伤的研究新进展”的研究成果。
背景：目前国内外没有特异性治疗急性肾损伤（AKI）的药物，无法减轻已发生的肾脏损伤，无法促进损伤细胞正常修复，或抑制病理性修复。因此，研究AKI新的治疗方法，对降低患者死亡率，改善肾脏预后至关重要。
方法：Ⅰ期加Ⅱ期随机对照临床研究总共招募了172例急性肾损伤患者。
结果与结论：间充质干细胞质量控制以及输注的时机、方式、剂量、次数等都对干细胞的临床疗效有影响。间充质细胞外囊泡mRNA、miRNA及蛋白质均可能介导MSC的肾保护作用。骨髓间充质干细胞治疗安全、患者耐受性良好。
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2.慢性肾病
2016年10月15日，怀化第一人民医院在行业期刊《当代医学》上发表了一篇关于“自身骨髓间充质干细胞治疗慢性移植物肾病的安全性与可行性”的研究成果。
目的：分析自身骨髓间充质干细胞治疗慢性移植物肾病的安全性与可行性。
方法：选取26例慢性移植物肾病患者,患者均自愿接受自身骨髓间充质干细胞治疗。
结果：治疗后1、4、8周时患者Scr、BUN、24h尿蛋白明显下降,Ccr明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后12周时Scr、BUN、Ccr、24h尿蛋白与治疗前比较差异无统计学意义。
结论：采用自身骨髓间充质干细胞治疗慢性移植物肾病可获得肾功能的改善。
2022年4月12日，台北医学大学双和医院在期刊《Journal of Cellular and Molecular Medicine》上发表了一篇关于“同种异体脂肪组织来源的干细胞ELIXCYTE® 在慢性肾病中的应用：一项评估安全性和临床可行性的I期研究”的研究成果。
目的：该I期临床试验的目的是评估同种异体脂肪组织来源的干细胞 (ADSC) 在慢性肾病 (CKD) 患者中的安全性和耐受性。
方法：12名符合条件的慢性肾病患者，估计肾小球滤过率 (eGFR) 为15–44 ml/min/1.73m2，接受一剂静脉同种异体ADSC (ELIXCYTE® )，分为3组。
结果：第24周时12名受试者中有7名（58%）出现eGFR增加，到第48周时12名受试者中有6名（50%）出现 eGFR增加。到第24周，所有基线eGFR≧30 ml/min/1.73m2的慢性肾病患者的eGFR增加超过20%，而基线 eGFR<30 ml/min/1.73m2组只有2名受试者出现此情况。
结论：I期试验表明，单剂量静脉注射ELIXCYTE对中度至重度慢性肾病患者耐受性良好，其初步疗效值得未来研究。
- 详情请浏览（国内有哪些医院开展干细胞治疗慢性肾病的临床研究）
3.狼疮性肾炎
2014年8月14日，南京大学医学院附属鼓楼医院在行业期刊《Clinical Rheumatology》上发表了一篇关于”异基因间充质干细胞移植治疗对常规疗法无效的狼疮性肾炎患者“的研究成果。
背景：同种异体间充质干细胞移植 (MSCT) 已被证明在治疗各种自身免疫性疾病方面具有临床疗效。
方法：于2007年至2010年进行，共招募了81名中国活动性和难治性狼疮性肾炎患者。
结果：总共有60.5% (49/81) 的患者在12个月随访期间通过MSCT达到肾脏缓解。49名患者中有11名 (22.4 %) 在先前缓解后于12个月末出现肾脏发作。
结论：异基因MSCT导致活动性狼疮性肾炎患者在12个月的随访中肾脏缓解，证实其可作为难治性狼疮性肾炎的潜在治疗方法。
2023年3月，浙江省嘉兴市嘉善县第一人民医院在国际期刊《Clinical and Investigative Medicine》上发表了一篇关于“间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮性肾炎及肾功能疗效的荟萃分析”的文章。
目的：本荟萃分析的目的是确定间充质基质/干细胞 (MSC) 移植治疗对狼疮性肾炎 (LN) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 患者肾功能的疗效。
方法：共纳入12个研究，586例患者。
结果：MSC治疗后12个月内疾病活动性指标（包括SLEDAI和BILAG）显著下降（P<0.05）。治疗后肾功能和疾病控制的实验室参数（包括估计的肾小球滤过率、肌酐、血尿素氮、补体C3、白蛋白和尿蛋白）也显著改善。
结论：这是第一项针对间充质干细胞对系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎患者肾功能影响的荟萃分析，结果显示狼疮性肾炎具有良好的安全性，且在改善狼疮性肾炎疾病活动性和系统性红斑狼疮患者肾功能方面取得了令人鼓舞的效果。
4.糖尿病肾病
2016年4月1日，第二军医大学福州总院牵头在《中华细胞与干细胞杂志》上发表了一篇关于“脐带间充质干细胞移植对糖尿病肾病的临床观察”的研究成果。
目的：探讨脐带间充质干细胞(UCMSC)移植治疗糖尿病肾病的临床效果及安全性。
方法：选择福州总医院干细胞治疗科收治的15例经胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉移植UCMSC治疗糖尿病肾病的患者为实验组，肾内科收治的15例单纯采用口服缬沙坦，皮下注射胰岛素治疗糖尿病肾病的患者为对照组。
结果：对两组患者治疗前及治疗后3个月各项指标差值进行比较，实验组、对照组患者舒张压、尿素氮、血清肌酐、24 h尿白蛋白定量治疗前后差值分别为
- [(14.6±3.68)mm Hg,(12.1±2.49)mm Hg,t=2.208,P=0.037]
- [(1.97±0.77)mmol/L,(1.04±0.32)mmol/L,t=4.261,P=0.000]
- [(57.6±14.08)μmol/L,(39.5±14.61)μmol/L,t=3.448,P=0.002]
- [(1.48±0.45)g/d,(0.74±0.35)g/d,t=5.017,P=0.000]
差异有统计学意义(P<0.05)。
结论：经胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉移植UCMSC治疗糖尿病肾病安全有效，在改善舒张压、肾功能方面的临床疗效优于单纯控制血压、血糖等常规方法治疗糖尿病肾病。
2021年8月11日，吉林大学第二医院在行业期刊《干细胞研究与治疗》上发表了一篇关于Human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce oxidative damage and apoptosis in diabetic nephropathy by activating Nrf2（人脐带间充质干细胞通过激活Nrf2减少糖尿病肾病中的氧化损伤和细胞凋亡）的文章。
背景：本研究旨在调查人脐带间充质干细胞 (hUCMSCs) 是否可以通过激活 Nrf2 来诱导氧化损伤和细胞凋亡。
方法：采用了2型糖尿病大鼠模型和高糖高脂刺激的人肾小球系膜细胞 (hGMC) 模型。
结果：经人脐带间充质干细胞治疗后，Nrf2表达增多，并发生核转位。在hGMCs中特异性敲除Nrf2后，人脐带间充质干细胞对高糖高脂诱导的细胞凋亡的保护作用降低。激活PI3K信号通路可能有助于利用人脐带间充质干细胞改善DN。
结论：人脐带间充质干细胞减轻了2型糖尿病中的肾脏氧化损伤和细胞凋亡，而 Nrf2激活是这种作用的重要机制之一。人脐带间充质干细胞显示出作为糖尿病肾病药物靶点的潜力。
- 详情请浏览（我国开展干细胞治疗糖尿病肾病研究的医院有哪些？）
5.其他肾脏疾病
除上述疾病外，干细胞治疗在其他肾脏疾病中也显示出潜力：
多囊肾病：研究表明，MSC可以通过抑制囊肿生长，减缓多囊肾病的进展【1】。
肾移植：MSC治疗可以减少移植后的排斥反应，提高移植肾的存活率【2】。
肾小球肾炎：MSC治疗可以通过免疫调节作用，减轻肾小球炎症反应【3】。
干细胞治疗肾病的临床研究进展
截止2024年9月28日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肾病的临床研究项目有179项。
其中在我国干细胞治疗肾病临床试验有19项，我国干细胞治疗肾病的医院有哪些，如下表所示。
| 18 | 未知 † | 脂肪来源的干细胞用于中度至重度慢性肾脏病 | 中度至重度慢性肾脏病 | 药物：ELIXCYTE | 中国台北医科大学双和医院 |
结论
干细胞疗法为肾病的治疗提供了新的方向，有望从根本上改善患者的病情，减少对传统治疗手段的依赖。随着研究的深入和技术的成熟，我们有理由相信，干细胞治疗将在肾病治疗中发挥越来越重要的作用。
本综述认为，目前干细胞移植治疗肾病的技术迟迟未上市的原因有:
- 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段，需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
- 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如，中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
- 干细胞制剂的质量控制要求非常严格，包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
- 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力，也需要获得监管机构的审批才能上市。
因此，未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，以实现其在临床上的广泛应用。
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【1】梁伟,胡继佳,丁国华.干细胞及其在肾脏疾病中作用的研究进展[J].临床肾脏病杂志,2021,21(04):342-346.
【2】Tan J, Wu W, Xu X, et al. Induction Therapy With Autologous Mesenchymal Stem Cells in Living-Related Kidney Transplants: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2012;307(11):1169–1177. doi:10.1001/jama.2012.316
【3】Li, Y., Yan, M., Yang, J. et al. Glutathione S-transferase Mu 2-transduced mesenchymal stem cells ameliorated anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis by inhibiting oxidation and inflammation. Stem Cell Res Ther 5, 19 (2014). https://doi.org/10.1186/scrt408
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