间充质干细胞治疗不明原因慢性肾脏病的安全性

近日，干细胞转换医学杂志上发表了一篇关于《间充质干细胞治疗不明原因慢性肾脏病的安全性》的临床试验综述，综述表明在这项首次在人体中进行的开放标签安全性研究中，在接受单次血管生成/抗纤维化自体脂肪来源的基质血管成分（SVF）输注后，对18名CKDu（3-5期）患者进行了为期36个月的随访) 细胞通过肾动脉导管插入双侧肾脏。

SVF治疗安全且耐受性良好。没有与SVF相关的严重不良事件，也没有手术并发症。

2个月时的彩色多普勒评估表明，每个评估的肾脏 (36/36) 的叶间和/或弓状动脉灌注水平增加，肺门动脉 (35/36) 肾脏的阻力指数降低。超过12个月，初始eGFR<30mL/min/1.73m的患者²恶化，而那些≥30mL/minute/1.73m²进一步维持其肾功能，表明该组可能具有肾脏保护作用。

介绍

不明原因的慢性肾病 (CKDu)，以前称为中美洲肾病，是慢性肾病的一种侵袭性变体，首先在中美洲沿海地区（包括尼加拉瓜）的个体中发现。受影响的患者通常是年轻、无糖尿病、血压正常、无症状的男性农业工人。如果他们在糖料种植园工作，他们可能会出现疲劳等体质症状，或者作为常规医疗保健的一部分，他们可能会检测到异常尿液分析。实验室评估通常显示血清肌酐升高、估计肾小球滤过率 (eGFR) 降低以及尿液分析显示极少或无非肾病性蛋白尿、高尿酸血症、低钠血症和低钾血症。

进展至终末期疾病的时间仍未确定，但根据一些估计，肾功能每年下降3.8-4.4mL/分钟/1.73m²。在诊断时，大多数患者已经处于慢性肾脏病 (CKD) 3-4期，这表明肾功能正在迅速下降。

方法

患者选择和SVF治疗前评估

在社区卫生中心确定的患者由工作人员肾病学家筛查；并进行了血清和尿液的确认性实验室研究。UNAN-Leon招募了18名29-55岁（45.2±8.5平均±SD岁）的男性农业工人，他们被诊断为CKDu并且没有其他合并症。这些患者就诊时的特征总结在表1（结果部分）中。患者根据eGFR进行分期，eGFR通过CKD-EPI方程式计算，因为它考虑了年龄、性别、种族和肌酐阈值0.9。eGFR=141× (Scr/0.9) ^−0.441×(0.993)年龄。

有2 名患者处于3a期（eGFR 59-45），6名患者处于3b期（eGFR 44-30），7 名患者处于4期，3名患者处于5期。第4期和第5期被认为是CKDu晚期疾病。招募的研究患者在SVF治疗前接受了3个月的随访，以评估肾功能的稳定性。

3个月磨合期的护理标准包括每月随访检查以确保符合治疗目标：控制血压、贫血、高尿酸血症、酸碱状态改变和电解质。

结果

细胞产物剂量

Lipoaspirate为每位患者产生243.8±79.5g脂肪组织，平均产生79±39.4×10⁶个活细胞（83.6±6.3%存活率）用于输注（表1）。由于这种疾病状态的最佳治疗剂量是未知的，因此每位患者都接受了从他们各自的脂肪抽吸物中产生的细胞数量。根据我们团队先前发表的治疗下肢动脉功能不全患者的经验，这些个体剂量均超过了35×10^6个SVF细胞的最低总数。获得的SVF细胞总数和细​​胞活力均与进入时的CKDu阶段无关。

安全评估

监测三个阶段的安全性：(1) 与侵入性操作相关的急性事件，(2) SFV 输注后的急性全身反应，以及 (3) SVF 输注后的长期临床事件。脂肪抽吸术、肾动脉经主动脉导管插入术和 SVF 细胞输注均已进行，没有因这些操作引起的不良事件。没有注意到过敏反应。

十名患者在CKDu晚期进入研究。在治疗后36个月期间，没有发生其他慢性不良事件（高血压或肾实质内瘤形成的证据）。

潜在的临床效用

肾体积

众所周知，随着慢性肾脏病的进展，肾脏的长度和体积都会减少，而CKD中肾脏体积的恢复异常罕见。因此，我们测量肾脏体积作为肾脏修复的一个替代指标。虽然承认样本量小、非盲评估和单一放射科医生作为读者，但超过36个月的超声研究表明SVF治疗后肾脏体积有增加的趋势（图2A）。在12个月时，与基线相比，共有26/36个肾脏变大。在36个月时（考虑到3名死亡患者），24/30的肾脏仍然大于基线。

(A) 每个患者的肾体积 (cm3)，按慢性肾病阶段（颜色点：阶段3a – 绿色；3b – 蓝色；4 – 橙色；和 5 – 红色） ，从治疗前（时间0）到治疗后36个月。在每个时间点用实心条表示的总肾脏的平均体积。

(B) 每个患者的肺门肾动脉阻力指数 (RRI)，按慢性肾病阶段（颜色点：阶段 3a – 绿色；3b – 蓝色；4 – 橙色；和5-红色），来自治疗前（时间0) 至治疗后36个月。

阻力指数，肺门动脉

由于肾血管系统的进行性损伤和血管收缩，CKD还与高阻力指数和肾血流量减少有关。因此，测量肾阻力指数可以代表肾脏修复和改善的另一种替代测试。

在基线时，研究患者组的平均肺门RRI为0.68，主要由晚期疾病患者驱动 (>0.70)。治疗后两个月，31/36个肾脏的RRI显示减少（改善）至平均0.61（Δ=0.07单位）。到6个月时，34/36个肾脏有反应，因为该组RRI进一步下降（改善）至0.57 (Δ=0.11)，在研究的其余时间稳定下来，直到36个月，最终平均值（减去3名死亡患者）计算为0.55（Δ= 0.13）（图2B）。

肾功能

在治疗前阶段（3个月）期间，所有患者的肾功能 (eGFR) 均明显下降，并且在晚期阶段更为明显（图 3A）。治疗后2个月，在所有阶段都观察到eGFR的快速改善。值得注意的是，在所有18名患者中都观察到这种早期临床反应，与接受的最终总细胞剂量无关。

在12个月时，处于3a和3b阶段的患者的功能改善 (eGFR) 得以维持，而在SVF治疗时患有晚期疾病的患者中则逐渐消失。在36个月时，初始eGFR>30（3a和 3b阶段）的患者维持并进一步改善肾功能，获得25.1%（3a阶段）和12.4%（3a阶段）功能。

在36个月的随访中，没有SVF治疗的3a或3b期患者需要透析。相比之下，匹配的历史队列中的5名3b期受试者，开始时eGFR介于30和44mL/分钟之间，达到eGFR≤15并在平均33个月（范围14-48个月）时成为透析候选者（表2；图3B）。

(A) 总体肾功能。从治疗前3个月到治疗后36个月，每位患者（彩色点）的 eGFR（按慢性肾病类别分组）和每个阶段组的平均值（实线），4个不同患者组以阴影表示颜色（3a – 绿色；3b – 蓝色；4 – 橙色；5 – 红色）。36个月时患者组的eGFR（肾功能）总体百分比改善（+，绿色）或恶化（-，红色）。

(B) 与未经治疗的3b期历史对照相比，研究开始时处于3b期的6名SVF治疗患者超过36个月的肾功能 (eGFR)。没有SVF治疗的患者肾功能下降，从而避免了肾透析的需要（蓝色区域）。相比之下，未经治疗的历史对照3b期组（5名患者）肾功能下降，需要在诊断后4-48个月（平均-33个月）之间进行透析（eGFR<15ML/分钟）（灰场）。

(C) 研究开始时处于第4阶段的7名SVF治疗患者超过36个月的肾功能 (eGFR) 与未经治疗的第4阶段历史对照相比。虽然接受SVF治疗的患者总体上表现出肾功能下降，但只有3名患者需要进行肾透析（范围为治疗后 18至36个月；橙色区域）。未经治疗的历史对照第4阶段组（5名患者）的肾功能下降更为剧烈，需要在诊断后4-24个月（平均-17个月）之间进行透析（eGFR<15ML/分钟）（灰色区域）（颜色图参考网络版）。诊断后4-48个月（平均-33个月）需要透析（eGFR<15ML/分钟）（灰色区域）。

初始eGFRs<30的SVF治疗患者继续恶化，第4期和第5期在36个月时分别丧失29.2%和45.3%的肾功能。2名4期 CKDu患者在18个月时成为透析候选者，1名4期患者在36个月时成为透析候选者。对于第5期SVF治疗的CKDu患者，所有患者都在12个月时成为透析的候选人。

具有6名4期CKDu患者的历史队列，开始时平均eGFR为24，下降到eGFR15，成为4至24个月透析的候选者。与历史4期队列相比，SVF治疗的4期患者似乎需要透析延迟（图3C）。

结论

本研究证明了间充质干细胞细胞作为治疗不明原因慢性肾脏病特征性肾小管间质炎性缺血状态的潜在疗法的可行性和安全性。未来的间充质干细胞疗法随机对照研究可以为理解和治疗这一严重的临床问题提供更多有价值的见解。

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