肾脏疾病：干细胞疗法如何对其提供帮助？

关于肾脏：肾脏位于身体后部，大约在髋骨上方10厘米处，正好在胸腔下方。它们是身体的过滤单元，维持血液中液体、矿物质、盐分和其他物质的安全平衡。它们产生尿液以清除体内的废物和有害物质。它们还产生几种激素：促红细胞生成素 (EPO)，作用于骨髓以增加红细胞的产生；骨化三醇（活性维生素D3），可促进钙和磷酸盐的吸收和利用，促进骨骼和牙齿健康；和参与监测和控制血压的肾素酶。

肾脏的关键工作部件是肾单位。

肾单位由以下部分组成：

• 肾小球-过滤血液的致密毛细血管网络
• Bowman胶囊——包围肾小球，捕获从血流中滤出的液体并将其排入肾小管
• 肾小管——内衬单层特殊细胞的细小管，其工作主要是在剩余废液作为尿液离开身体之前将水和电解质（例如钠、钾、氯化物和碳酸氢盐）重新吸收到血液中。

显示肾小管的肾组织显微镜图像。一个小管突出显示上皮细胞（蓝色）、细胞核（绿色）和小管腔（深色中心）。

什么是肾脏疾病

肾脏疾病通常涉及对肾单位的损害，可以是急性或慢性的。在急性肾病中，肾功能会突然下降。它通常由大量失血或事故引起，并且通常持续时间很短，但偶尔会导致持久的肾脏损伤。

慢性肾脏病 (CKD) 定义为至少三个月内丧失三分之一或更多的肾功能。在CKD中，肾功能会在数年内恶化，并且由于其影响相对较轻，因此问题通常多年未被发现。与CKD相关的一些症状是：头痛、疲劳、高血压、瘙痒、体液潴留、呼吸急促。

然而，肾脏疾病可导致肾功能衰竭（肾功能低于10%）。一旦发生这种情况，患者需要透析或肾移植才能维持生命。老年、糖尿病、高血压、肥胖和吸烟会增加患CKD的风险。目前至少有8%的欧洲人口（4000万人）患有一定程度的CKD，这使他们面临发生肾衰竭的风险。这个数字每年都在增加，没有足够的器官捐献者为这么多患者提供移植。这使得开发治疗CKD的新治疗方案变得越来越重要。

肾移植的需求正在增加。在西方世界，高血压和II型糖尿病的发病率呈上升趋势，并导致更高的肾病发病率。但是没有足够的供体器官来满足这种日益增长的需求。基于干细胞的疗法可能提供另一种解决方案。

肾脏干细胞：科学家们仍在争论成人体内存在哪些肾脏干细胞，以及它们在肾脏的自然修复过程中扮演什么角色。在肾单位内的许多地方发现的细胞已被提议作为肾脏干细胞的候选者。存在此类干细胞的最有说服力的证据是在肾单位Bowman囊的尿极（上图中以蓝色标记）发现了肾祖细胞 (RPC)。

这些细胞具有干细胞的一些关键特征，研究人员已经证明它们负责产生足细胞——参与肾单位过滤工作的特殊细胞，需要在我们的一生中不断更换。研究还表明，这些相同的 RPC 可能能够产生在肾单位内层中发现的第二种类型的特化细胞。以及肾脏干细胞，具有某些特征的细胞已从肾脏中分离出间充质干细胞。

肾脏疾病和间充质干细胞

许多不同类型的骨髓细胞已经在动物身上进行了测试，并在临床研究中用于治疗肾脏疾病。在所有正在研究的细胞中，一种通常称为间充质干细胞 (MSC)的细胞已显示出迄今为止最有希望的结果。研究表明，MSCs可能能够增强肾脏自我修复的内在能力。

研究这些骨髓来源的间充质干细胞 (bmMSC) 在肾脏疾病环境中的治疗效果的研究人员表明，这些细胞可能会释放蛋白质，帮助肾细胞生长、抑制细胞死亡，并可能促进肾脏自身的干细胞修复肾脏损伤。需要进一步的研究来确定这些想法是否正确。使用bmMSC的临床试验正在进行中，以测试这些细胞在治疗肾病患者中的有效性（ClinicalTrials.gov NCT02057965、NCT02387151）。

干细胞疗法能为肾脏疾病提供什么帮助？

干细胞疗法改善肾损伤的具体机制

1、分化功能：干细胞在体内能定向往肾脏受损组织及慢性炎症部位“归巢”，通过分泌作用产生一系列转化生长因子促进内源性干细胞分化为肾脏细胞，也可直接分化为肾实质细胞。

2、免疫调节：干细胞具有抗炎作用，通过旁分泌减轻肾小管上皮细胞的坏死及间质炎症细胞的浸润程度减轻，减少炎症因子和趋化因子的表达。

3、组织修复：干细胞发挥抗氧化应激、抗纤维化作用减轻肾脏组织损害，并分泌一系列生物活性分子修复损伤部位，提高肾脏供氧能力，提高肾功能。

最近，研究人员已经能够使用iPSC在非常早期的发育阶段产生肾细胞。这些非常早期的肾细胞类似于胚胎中发现的细胞，这些细胞会在胎儿发育过程中转变为最终构成肾脏的细胞。这些细胞可能具有制造肾小球和肾小管的潜力，它们是肾单位的组成部分。然而，在将此类细胞用于患者治疗CKD之前，还需要进行大量研究。

另一种器官置换方法也在研究中，可能在未来帮助肾病患者：使用器官支架生产完整的可移植器官。器官支架是去除了所有细胞的器官。剩下的是细胞外基质——支持其形状的器官部分。这种基质可以用患者自己的细胞播种，这些细胞可以被仔细培养生长和繁殖以重新覆盖支架。通过使用患者自身的细胞，器官移植可能发生的免疫排斥并发症会大大减少。这种方法的挑战是识别和获得正确类型的细胞来接种支架，特别是在具有由许多不同细胞组成的复杂结构的器官中。大鼠实验证明了这种方法的可行性。

今天干细胞治疗肾脏疾病的临床进展怎么样？

截止2023年2月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肾病的临床研究项目有113项。

肾脏是一个非常复杂的器官，由大量不同类型的细胞组成。要在实验室中制造一个新的肾脏，所有这些不同的细胞都需要以不同的方式产生并混合在一起，希望它们最终能重建一个功能性的肾脏。更重要的是，肾脏疾病有多种类型，不同的细胞受到影响，因此旨在替换患者肾脏内受损细胞的治疗需要为不同的患者提供不同类型的细胞。器官或细胞替代疗法的研究正在进行中，但这可能是一个长期目标。

与此同时，在万方数据通过“干细胞治疗肾衰竭”关键词检索相关文献，最终结果显示有关干细胞治疗肾病的基础研究与临床研究合计多达512条。

2016年至2019年，我国中央财政经费拨款支持干细胞临床研究涉及重症急性肾损伤等多种疾病，并且国家卫健委批准了《脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平行对照多中心研究》的备案项目。

干细胞治疗肾病的挑战是什么？

研究肾脏发育、肾脏疾病和自然修复过程非常困难，因为肾脏结构复杂且细胞种类繁多。

肾脏疾病可能是由肾脏中不同类型细胞的损伤引起的。干细胞治疗只有在考虑到哪些细胞受损且必须更换时才会有效。

促进自然修复途径的细胞治疗可能比细胞替代疗法更早发生，但研究人员仍然需要更好地了解自然修复过程的工作原理，然后才能开发出治疗方法。

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