再生医学干细胞疗法与肾脏疾病的发展

肾脏疾病的发病率在世界范围内逐渐增加，并且这种情况已成为一个主要的公共卫生问题，因为它是许多其他慢性病的诱因。使用多能间充质基质细胞、造血干细胞、巨噬细胞和其他细胞类型的细胞疗法已被用于诱导再生并在实验模型中为急性和慢性肾病提供治疗。

近日，西班牙巴塞罗那实验病理学系研究人员在《国际分子科学杂志》发布一篇关于再生医学干细胞疗法与肾脏疾病研究发展的论文，这篇综述描述了干细胞疗法应用于急性和慢性肾损伤的细胞治疗方案的进展，以及在临床环境中应用这些治疗的尝试。

简介：目前，包括急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）在内的肾损伤患者数量每天都在增加，并且由于其后续并发症，这种情况正在成为一个重大的公共卫生问题。AKI的主要特征是肾功能下降，这与CKD的进展有关，导致炎症和纤维化引起的胶原蛋白积累。

如今，透析是CKD的唯一替代治疗方法。

然而，移植和透析仍然与相当大的发病率和死亡率有关。因此，越来越需要开发治疗肾病的新疗法。在几种疾病状态下，各种侵入性白细胞和反应性实质细胞状态使细胞景观进一步复杂化，使得理解肾脏病理生理学和确定治疗靶点变得困难。

本综述描述了用于修复和/或再生受损肾组织的细胞疗法开发的当前和新方法。

细胞疗法与急性肾损伤 (AKI)

由于AKI涉及肾脏中的炎症过程，可导致肾功能完全丧失，并且没有可用于治疗它们的疗法，因此细胞疗法已被证明是一种有前途的临床方法，并且可能代表一种新的治疗策略来减缓肾脏疾病的进展病。

已经在AKI的动物模型中研究了基于细胞的再生疗法，并且有一些有益效果的报道。目前研究的细胞包括粒细胞集落刺激因子动员的外周血CD34+细胞和间充质干细胞 (MSC) 。

已发现间充质干细胞和单核细胞疗法具有强大的免疫调节作用。在缺血再灌注损伤期间，T调节细胞通过分泌IL-10减少缺血再灌注损伤，从而在缺血和再灌注中发挥保护作用。最重要的是，大量先天免疫细胞——包括肥大细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、骨髓来源的抑制细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞——参与了缺血再灌注损伤。这些细胞疗法已被证明可以逐渐改善患有AKI的动物的肾功能。在图1，我们总结了用于治疗肾脏疾病的细胞疗法的不同候选者。

图1：开发针对肾脏疾病的细胞疗法的主要选择和进展。间充质干细胞、iPS、巨噬细胞、外周血单核细胞和细胞外囊泡作为肾脏治疗的治疗用途和新策略的优势。

MSCs：间充质干细胞；MAC：巨噬细胞；iPS：诱导多能干细胞；PBMNCs：外周血单个核细胞；EV：细胞外囊泡。间充质干细胞疗法治疗急性肾损伤的临床研究

自2008年以来对AKI患者进行的三项MSC治疗临床试验中，仅完成一项研究（NCT00733876，1期），表明MSC给药对急性肾损伤的保护作用。在完整的研究 (NCT00733876) 中，骨髓间充质干细胞 (BM-MSCs) 通过肾上腺主动脉进行动脉内给药，以避免肺部滞留。结果表明，该疗法可防止术后和晚期肾功能恶化。相比之下，在心脏手术后 AKI患者中完成的ACT-AKI多中心试验 (NCT01602328) 中，主动脉内MSCs给药并不成功。

Swaminathan等人在一项多中心研究中使用同种异体间充质干细胞治疗156名心脏手术后AKI患者。结果不是阳性，可能是因为患者已经确诊为AKI；该疗法的目的是缩短恢复基线肾功能的时间，而细胞疗法并未证明这一点。

此外，MSC已被研究用于治疗肾脏疾病，例如2008年开始的肾移植 (NCT00658073)，或2011年开始的肾/肝衰竭 (NCT01429038)；两项临床试验分别使用自体和同种异体骨髓等细胞来源。

2013年开始治疗糖尿病肾病（NCT01843387）；细胞来源是同种异体间充质前体细胞和骨髓。这些都完成了；尽管没有副作用并且治疗的安全性得到了证明，但没有报告结论性的结果。

细胞疗法与慢性肾脏病 (CKD) 的细胞疗法

人们普遍认为，纤维化与肾功能下降有关。尽管最初的演变可能与多种病因有关，但急性肾病可能会发展为肾纤维化并最终发展为肾衰竭。然而，目前还没有有效的治疗方法来预防肾纤维化的进展。如今，正在研究巨噬细胞或间充质干细胞疗法。

众所周知，在肾形成过程中，MSCs会产生成体间质周细胞，在纤维化过程中会扩张并分化为平滑肌肌动蛋白肌成纤维细胞，占肌成纤维细胞的绝大多数。纤维化的特征是肌成纤维细胞在损伤部位的异常产生和积累。这些数据表明，正在开发的减轻纤维化影响的治疗策略与通过体内技术避免周细胞分化以避免纤维化的发展有关。

单核细胞衍生细胞（巨噬细胞和树突细胞）参与炎症和随后的纤维化发展。这些细胞可以通过对基质重塑的直接影响和对肌成纤维细胞及其前体细胞群的调节的间接影响来动态控制纤维化过程。

巨噬细胞的不同功能亚群（M1，炎症性；M2a样，促纤维化；Mreg/M2c样，调节性）及其在损伤期间的浓度可能决定反应是否导致有效的再上皮化和愈合或病理性瘢痕形成。

Mreg/M2c型巨噬细胞有助于消退炎症和纤维化。将巨噬细胞从健康小鼠（无纤维化）转移到病理小鼠（有纤维化）显示可减少肾和肺损伤模型中的纤维化 。

细胞衍生的细胞外囊泡 (EV) 作为肾脏疾病的新型治疗策略

有几项研究证明了细胞外囊泡在AKI和CKD动物模型中的治疗作用。细胞外囊泡 (EV)，例如外泌体（大小为30至160nm）和微囊泡（大小为 100至1000nm），是由细胞组成或诱导分泌的小膜颗粒，包括MSC 和巨噬细胞。释放的EV自然地充当细胞间信使 。

根据针对肾损伤开发治疗方法的几项研究，发现MSC 会释放微泡以响应组织损伤。这些微泡可能具有调节间充质干细胞在缺血性肾损伤模型中的保护作用的能力。尽管关于AKI中微泡治疗特性的临床前研究证据越来越多，但尚未对人类AKI中的MSCs进行临床研究。

在CKD的情况下，已经对MSC衍生的EV进行了一些研究。最近，研究表明，MSC衍生的EV促进血管生成和血管恢复，并且EV还可以改善输尿管梗阻 (UUO) 模型中的肾纤维化。有趣的是，一项临床试验是用脐带 (UC)-MSC衍生的外泌体进行的，该外泌体改善了CKD患者的炎症免疫反应并改善了肾功能 。

来自巨噬细胞的内化EV可能是对肾脏疾病具有治疗作用的靶标，因为已知巨噬细胞参与肾脏损伤。Li等人表明当巨噬细胞内化管状上皮细胞 (TEC) 衍生的EV-miR-19b-3p时，它们极化为M1表型并靶向SOCS1/NF-kB通路。因此，这促进了许多导致肾脏疾病的炎症因子的分泌。EV-miR-19b-3p/SOCS1/NF-kB轴可以为进一步研究抗肾损伤提供新的分子靶点。

另一方面，巨噬细胞已被用作IL-10细胞外囊泡的载体，用于肾损伤治疗。

结论

细胞疗法是过去十年中最令人兴奋的医学创新之一，有可能为肾脏疾病提供治疗方法。总的来说，有各种临床前研究证明了不同细胞疗法的功效，但很少有临床试验证明了不同细胞疗法的功效。未来的方向指向细胞疗法的临床试验，这些细胞疗法先前已在临床前试验和接近临床的模型中得到证实，没有副作用，例如所描述的PBMNC疗法或间充质干细胞疗法。

参考资料：Torrico S, Hotter G, Játiva S. Development of Cell Therapies for Renal Disease and Regenerative Medicine. Int J Mol Sci. 2022 Dec 15;23(24):15943. doi: 10.3390/ijms232415943. PMID: 36555585; PMCID: PMC9783572.

版权声明：本网站所有注明“来源：杭吉干细胞科技”或“来源：杭吉干细胞科技”的文字、图片和音视频资料，版权均属于杭吉干细胞科技网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：杭吉干细胞科技”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！如有版权等疑问，请随时联系我。