细胞疗法治疗雄性激素性脱发症：灵丹妙药还是小把戏？

雄激素性脱发是脱发的最常见原因，随着生活压力、紧张和焦虑的增加而加剧。虽然雄激素性脱发 (AGA) 不会显着影响身体健康，但它会对患者的心理健康和生活质量产生严重的负面影响。

目前，AGA的药物治疗效果并不理想，基于干细胞的再生医学已显示出毛发再生和毛囊修复的潜力，但干细胞治疗的远期疗效和机制尚不明确。

兰州大学第一临床医学院在国际学术期刊《干细胞评论和报告》上发布了一篇《细胞疗法治疗雄性激素性脱发症：灵丹妙药还是小把戏？》的文章，文章就目前干细胞治疗AGA的方法、疗效、作用机制及临床进展进行综述，希望能为脱发患者在干细胞治疗领域提供更全面的视角。

介绍

脱发是一种全球流行的疾病，主要由遗传、激素紊乱、免疫炎症、营养不良、环境因素、精神障碍、衰老等因素引起。雄激素性脱发 (AGA) 是最常见的脱发类型，由于发病年龄小，已成为一个医学和社会问题。可与抑郁、焦虑、情绪障碍等心理问题有关。

AGA的特征是毛囊进行性小型化和真皮乳头细胞 (DPC) 的生长期缩短，从而导致脱发。

目前，促进毛发再生或预防脱发的治疗包括药物治疗、手术治疗、草药治疗、生物治疗和其他物理治疗。虽然有效，但这些治疗方法有限且有多种副作用。使用干细胞治疗脱发不仅具有成本效益，而且通过简单的治疗过程可以更快地产生结果（图1、2和3）。因此，干细胞治疗相关的研究取得了显著成果。

干细胞技术长期以来被视为一种“再生医学技术”，被誉为继药物治疗和手术之后的第三次医学革命，干细胞疗法作为治疗脱发的新疗法应运而生。本文从脱发的病因学角度对干细胞治疗雄激素性脱发的方法、疗效、优缺点进行了系统综述。

是什么原因导致雄激素性脱发？

雄激素性脱发是由多种因素共同引起的，其中包括您的遗传学和称为雄激素的雄性激素的作用。 

更具体地说，雄激素性脱发是由对雄激素DHT或二氢睾酮的遗传敏感性引起的。

您的身体会产生DHT作为睾丸激素（主要的雄激素）的副产品。DHT 在您出生前和青春期的男性特征发育方面起着重要作用，例如您的外生殖器、面部毛发和前列腺。

然而，随着年龄的增长，DHT与男性脱发之间的联系会加强。它会对您的毛囊产生破坏性影响，导致它们变小并停止长出新毛发。 

研究人员并不清楚为什么有些男性比其他男性更容易患雄激素性脱发。然而，研究表明，脱发男性的DHT水平往往高于同龄人，头皮中的雄激素受体数量也更多。 

其他研究发现，负责指导身体如何产生雄激素受体的AR基因的变异可能导致这种形式的脱发。

与流行的看法相反，尽管研究表明雄激素性脱发倾向于在家庭中聚集，但没有证据表明雄激素性脱发是从您的母亲的父亲或任何其他特定的家庭成员遗传的。

雄激素性脱发和其他疾病：有趣的是，雄激素性脱发与其他几种男性健康问题有关，其中一些可能受到DHT的影响。

例如，研究发现雄激素性脱发与冠心病和良性前列腺增生症 (BPH) 相关。它还与糖尿病、高血压、肥胖和前列腺癌等问题有关。

目前的脱发治疗

对于脱发，早期预防、诊断和治疗是国际公认的。如果不治疗，AGA会逐渐恶化。因此，AGA治疗旨在防止毛发小型化、诱导毛发增厚并促进再生。迄今为止，非那雄胺和米诺地尔是仅有的两种 FDA批准用于治疗AGA的药物。

除了FDA批准的药物外，还有几种治疗脱发的方法。何首乌、黄芪、侧柏叶、梅花针刺等中草药也有相似疗效。它们的主要缺点是成分复杂、作用机制不明确、作用缓慢，往往需要长期护理才能见效。头发移植是另一种选择，但它不会增加头发的厚度，而是重新分配头发。表1比较了各种处理方法的优缺点。

目前脱发的治疗方法包括非那雄胺和米诺地尔等药物、毛发移植、富血小板血浆、低激光治疗和物理遮盖等。干细胞疗法与雄激素性脱发

随着再生医学的发展，基于干细胞的疗法作为潜在的新疗法受到关注。这些疗法重新激活毛囊干细胞，从而促进毛囊生长、再生和发育。AGA的干细胞疗法包括干细胞移植、干细胞来源的条件培养基和干细胞来源的外泌体。与毛发移植和药物治疗相比，以干细胞为基础的生物治疗具有更广阔的前景。表2列出了一些涉及干细胞用于毛发再生的临床试验。

细胞来源	时间	招聘	方法	结果	参考
脂肪组织	12周	27	AAPE™配合微针滚轮的应用	毛发密度从105.4根增加到122.7根/cm2 (P<0.001)；头发厚度从57.5MM增加到64.0MM (P<0.001)	[ 75 ]
毛囊	23周	21	HFSCs注射液1mL（0.2 mL·cm2），选择头皮深度5mm的区域；在间隔60天的两个疗程中进行注射	治疗区域毛发密度增加29%±5%，安慰剂区域毛发密度增加不到 1%	[ 63 ]
脂肪组织	16周	38	130毫升外用溶液，将2毫升该溶液涂抹在脱发区域，每天两次，持续16周	与CG相比，在IG中观察到16周后的头发直径，与基线相比的总百分比变化为 14.2% 和 6.3%	[ 76 ]
毛囊	4个月	46	将一小瓶（5毫升）产品涂抹在清洁干燥的头皮上，每天涂抹，连续5天，停止治疗2天，然后继续涂抹	治疗2个月和4个月后，生长期率分别提高了6.8%和10.7%。头发的牵引阻力分别降低了29.6%和46.8%	[ 77 ]
脐带血	3个月	15	研究产品被冷冻运输到研究地点，在使用前解冻，并由研究调查员使用1.5毫米真皮滚轮涂抹	患者反馈表明，92%的人同意研究产品有效，并且对 3个月后的治疗非常满意。临床评估表明，5-10%的年轻患者在控制白发方面表现出改善	[ 78 ]
脐带血	24周	87	让她/他自己在家每天两次（早上和晚上）连续24周在头发和头皮上使用	未找到

干细胞移植：干细胞是一类具有自我复制能力、具有多潜能的未分化细胞，是一类相对原始的细胞，在一定条件下可以分化为具有多种功能的细胞。干细胞可以修复和更新受损器官和组织，激活自我修复，提高免疫力，逆转衰老。因此，干细胞已被广泛应用于糖尿病、心肌梗死、阿尔茨海默病、帕金森病等多种疾病的治疗。

此外，干细胞还用于整形外科治疗，例如干细胞毛发移植。脂肪组织、骨髓、毛囊和脐带是再生多能干细胞的来源。脂肪来源的干细胞由于其有效的再上皮化、容易获得和对患者的不适感较小而被用于皮肤抗衰老治疗。脂肪间质血管细胞（ADSVCs）富含干细胞和脂肪组织；因此，可用于治疗脱发。

安德里等人报道，所有20名斑秃患者在接受ADSVC治疗后均在3-6个月内出现了毛发再生。

韩国的一项随机、双盲、药物对照试验使用脂肪干细胞成分提取物 (ADSC-CE) 治疗AGA，证实了治疗效果。

Zhang和Ye证明了表皮干细胞移植可以诱导毛囊再生。他们将表皮干细胞和DPC的混合物皮下注射到裸鼠体内。注射部位用苏木精和伊红 (HE) 染色以观察毛囊和表皮再生。

人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 是一种丰富的间充质干细胞来源，已被推广为一种基于细胞的组织修复治疗选择。

巴克等人将脐带血间充质干细胞 (UC-MSCs) 移植到C3H/HeJ小鼠中。治疗5周后，观察到弥漫性背部皮肤变黑，对照组无明显变化。该结果表明，UC-MSCs可阻断细胞凋亡并改善毛囊数量。将人毛囊间充质干细胞 (hHF-MSCs) 移植到接受安慰剂治疗的27名患者的头皮中，显示目标区域的头发密度较基线分别增加了18.0/0.65cm2和23.3/cm2，而在对照组中，它在58周后减少了1.1/0.65cm2和0.7/cm2 (P<0.0001)。HF-SCs使11名患者治疗区域的毛发密度提高了5–29%与AGA。

AGA已通过干细胞移植得到有效治疗，但它面临着基于细胞疗法的监管和安全挑战，例如肿瘤发生和感染传播问题。另一种方法是利用基于干细胞的蛋白质和生长因子，也称为基质细胞分泌组或条件培养基 (CM)。这种治疗使用干细胞来源的间充质生长因子、微小RNA和多肽的混合物。

干细胞来源的条件培养基

CM富含生长因子、细胞因子和有益蛋白质。使用hUC-MSCs进行毛发再生的体外和体内实验证实了CM治疗AGA的安全性和有效性。CM因其易于采集、运输方便而受到关注，在再生医学领域具有广阔的前景。

干细胞培养基的应用

大量研究和临床试验证明了CM在毛发再生方面的潜力。中央大学医学院皮肤科研究团队在一项实验中，在含有hUC-MSCs的条件培养基中加入了转化生长因子β1（TGF-β1）蛋白和氯化锂。24小时后，将培养基更换为含有DPC的培养基。3天后，从条件培养基中收集hUC-MCS。随后，对30名轻度至中度脱发患者进行了为期16周的临床试验。结果表明，与安慰剂组相比，平均头发密度、头发厚度和头发生长速度显着增加，没有刺激或瘙痒等副作用。

同样，一项涉及15名志愿者的为期3个月的试点研究表明，86.6%的志愿者使用hUC-MSC条件培养基进行了毛发再生，没有副作用或不良反应。

脂肪来源的干细胞调节培养基 (ADSC-CM) 也具有类似的效果。结果显示，27名女性脱发患者经过12周的ADSC-CM治疗后，头发密度从105.4根/厘米增加到122.7根/厘米。头发厚度从57.5μm增加到64.0 μm (P<0.001)，未发生严重不良反应。基于以上结果，对40名患者进行了头皮再生实验。患者每月一次皮内注射CM，持续6个月。结果证明，ADSC-CM不仅促进了毛囊再生，还促进了毛囊间的头皮再生。

李等对30名接受非烧蚀性点阵激光治疗的患者局部应用ADSC-CM，未观察到不良反应。实验表明，ADSC-CM可以加速非烧蚀分形激光治疗后AGA患者头发密度和体积的增加。

干细胞培养基治疗脱发的机制：干细胞利用各种生长因子和细胞因子的旁分泌作用来发挥其生物学功能。源自MS 的CM是一种富含生长因子和细胞因子的无细胞悬浮液，在刺激毛发生长方面发挥着重要作用。

干细胞来源的外泌体及其应用

EV是直径为30–1000nm的小颗粒。它们被磷脂双层包裹并含有DNA、RNA和蛋白质。EVs增强组织再生，参与免疫调节，作为治疗药物的载体，是干细胞疗法的潜在替代方案。干细胞作用主要是由干细胞分泌因子介导的旁分泌作用。EV是干细胞分泌的重要组成部分，在体液中含量丰富，可以释放到细胞培养基 (CCM) 中。衍生EV可以促进生长期并延迟生长期。

炎症性人牙髓干细胞衍生的EV具有促进血管生成的潜力。脂肪来源的EV可减少炎症并促进伤口愈合。此外，干细胞外泌体可以改善衰老和与年龄相关的疾病；然而，潜在的机制尚不清楚。相反，衰老也会影响间充质干细胞及其EV的生成率和负载。EVs在毛发再生治疗中具有与靶细胞直接融合、生物效应、长期储存、-70℃运输等优势。此外，药物的浓度、剂量、途径和时间易于控制，没有细胞移植治疗引起的免疫排斥和肿瘤发生的风险。表3比较了用于毛发再生的干细胞、CM和EV。

治疗方法	优势	弱点
干细胞移植	低免疫原性[127]多向分化[128]易分化成多种细胞系，血管生成潜力高[129]	致癌[128]传染性传播、严格的伦理审查和高成本[130]
干细胞培养基	低肿瘤风险和收集成本[131]易于准备[128]	旁分泌因子的半衰期短和消耗可能需要广泛和频繁的给药[131]缺乏治疗标准化[132]
外泌体	避免有效活性成分的降解[133]稳定量产[134]	缺乏有效的分离方法[135]、大规模生产和潜在生物安全组织的标准化指南[133]

结论

再生医学的快速发展为AGA的治疗提供了新的思路和方向。尽管干细胞移植在毛发再生中的疗效令人鼓舞，但干细胞的生物安全性可能会阻碍其临床应用。由于干细胞的分泌，干细胞移植的致瘤问题已被消除。

因此，人们对干细胞条件培养基、外泌体和相关疗法越来越感兴趣。现有的实验研究表明，干细胞和基于干细胞的非细胞疗法都可以促进毛发再生并防止脱发。干细胞疗法比药物和毛发移植更方便、安全、有效、易于治疗和患者接受，为脱发患者提供了另一种治疗选择。

参考资料：Mao, Y., Liu, P., Wei, J. et al. Cell Therapy for Androgenetic Alopecia: Elixir or Trick?. Stem Cell Rev and Rep (2023). https://doi.org/10.1007/s12015-023-10532-2

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