干细胞疗法治疗脑瘫的潜力：我们的现状如何？

简介：尽管经过15年的人体研究以及超过2400名儿童在临床研究中接受治疗，但全球任何司法管辖区仍然没有批准用于脑瘫 (CP) 的细胞疗法[1]，尽管如此，干细胞治疗脑瘫的临床试验一直在继续进行。儿科研究充满了固有的伦理复杂性和小样本量。此外，干细胞领域还面临成本、制造可扩展性和不成熟的监管审批途径等额外障碍，所有这些都进一步阻碍了进展。本文将批判性地评估干细胞治疗脑瘫是炒作还是真的有希望？

脑性瘫痪是儿童期最常见的身体残疾，在高收入国家其发病率下降为 1.6/1000 (95%CI 1.5–1.7)，但在高收入国家疾病负担较高，为 3.4/1000 (95%CI 3.0–3.9)。低收入和中等收入国家[2]。尽管已有180多种不同的干预措施，并且在预防领域取得了巨大进展，发病率降低了30%，但CP仍无法治愈[3]。

脑瘫有多种病因，包括遗传原因。因此，针对脑瘫患者的细胞疗法并非一刀切。关于不同细胞类型、剂量、治疗时间和给药途径的知识不断积累，这些知识可能对不同的亚群有帮助。

什么是脑瘫细胞疗法？

在基本层面上，干细胞是自我更新和分化的细胞，即专门化[4]。其更特殊的形式（例如组织干细胞）被称为成体干细胞。有许多细胞类型正在研究用于CP，主要使用成体干细胞。在这里，我们将重点关注四种最著名的CP细胞类型：

 (1) 脐带血 (UCB)，一种从脐带提取的混合细胞群（包括间充质干细胞 (MSC) 和造血干细胞 (HSC)）出生后，可以将其冷冻并储存在血库中以供以后输注。UCB可以是自体（孩子自己的脐带）或同种异体（兄弟姐妹或无关的捐赠者）。自体、同系和无关供体细胞均已被输注用于治疗CP。由于没有产前CP测试来触发自体脐带储存，因此无关的供体脐带具有最高的临床便利性。

UCB的主要缺点是脐带的剂量有限，并且不同脐带的剂量各不相同。如果血液储存在多个袋子中，则婴儿可以通过一根脐带进行两次输注，因为重新冷冻会破坏细胞活力。然而，对体重较大的儿童进行长期重复给药会导致输注多个供体脐带单位的复杂性，对此安全性知之甚少；

(2) MSC是一种基质细胞类型，来源于多种来源，包括脂肪和脐带组织。这些细胞可以大规模商业化生产，并“现成”储存，以便在急性适应症中快速输注。间充质干细胞具有“免疫特权”，这意味着供体细胞可以在无需匹配或免疫抑制的情况下给予患者，从而产生高度的临床便利性；

(3) HSC包括动员的外周血细胞[5]。骨髓细胞是在过度刺激后从匹配的供体或患者自己的骨髓中采集的。在CP中，孩子自己的骨髓被重新注入，这可以防止排斥反应，但采集过程很痛苦，会给孩子带来严重的缺陷。婴儿的免疫系统尚未发育完全，因此早期采集骨髓然后再输注的情况并不常见，而且往往发生在儿童后期；

（4）神经干细胞 (NSC) 通常源自胚胎干细胞或胎儿脑组织，可产生大脑中发现的所有细胞类型，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元。

它如何工作的？

干细胞具有三种基本作用机制：抗炎、替换受损细胞以及促进内源性细胞修复和补充的营养作用[6]。不同的细胞类型具有不同的特性，有些细胞具有不止一种作用，所有作用机制都被认为对CP有帮助。

虽然目前CP的定义指出脑损伤是静态的，但我们发现患有CP的儿童会经历长达数年的长期炎症，这表明治疗目标尚未得到充分认识和范式转变[7]。UCB、MSC和HSC均具有抗炎特性并产生免疫调节作用。在慢性脑损伤阶段，这些细胞产生的治疗效果很小，但临床前研究表明，如果尽早应用，这些效果可能会更大。只有神经干细胞才能严格替代受损的脑细胞。因此，神经干细胞为大脑修复和治愈的可能性提供了最大的科学合理性。

效果如何？

安全性：有大量证据表明，全身施用的成体细胞，尤其是自体来源的成体细胞，可安全用于人类，包括患有脑瘫的儿童[4]。各种系统评价已证明多种细胞类型对于CP是安全的。

最近，我们证明同种异体UCB具有良好的安全性，无需免疫抑制，为患有神经系统疾病的成人和儿童的重复剂量治疗铺平了道路[8]。对于NSC来说，强制性的神经外科输送途径和免疫抑制的要求提出了额外的安全考虑。然而，从少数参与者看来，接受治疗的NSC似乎是安全的。需要更多的研究。

功效：荟萃分析表明，在CP金标准粗大运动功能测量 (GMFM) 上，与单独康复相比，细胞疗法与康复相结合可在粗大运动技能方面带来更大的收益 (SMD1.27; 95% CI 0.22, 2.33)[9]。

UCB拥有最大的CP证据基础，拥有超过22项治疗700多名儿童的试验，其中包括许多高质量的II期试验。缺少的是满足批准治疗的监管阈值的III期临床试验。当在证据警报交通灯系统上进行编码时，UCB是一种“绿灯”干预措施，这意味着它有效，并且在利弊之间取得了良好的平衡[3]。越来越多的证据表明间充质干细胞（1000+处理）和造血干细胞（400+处理）也具有功效[1]。这些被编码为“黄光”“可能会做到”的疗法，因为更多的研究将增加我们对效果估计的信心[3]。

涉及哪些方面？

对于血癌和多发性硬化症等致命疾病最有效的干细胞疗法涉及在细胞移植之前消除患者的免疫系统。消融可以减轻移植排斥并优化细胞植入条件，从而能够重置免疫系统，类似于操作系统的强制重启。

治疗血癌和多发性硬化症等致命疾病最有效的干细胞疗法,是在细胞移植前消融患者的免疫系统。消融可减轻移植排斥反应,优化细胞移植条件,使免疫系统重置，类似于操作系统的强制重启。与此形成鲜明对比的是，CP患儿具有健康的免疫系统，因此大多数细胞疗法是静脉输注，而不是移植。不寻求移植。而是假定在患儿的免疫系统完全清除输注的细胞时，会产生短暂的治疗效果。这就是为什么UCB、间充质干细胞和造血干细胞疗法可能需要重复剂量。

相比之下，NSCs以细胞替代为目标，可进行细胞吞噬，因此是一种单剂量治疗移植。NSCs必须在神经外科手术中给药，直接在脑损伤部位附近的健康组织中给药，因为NSCs不能在脑结构外迁移，也不能穿过血脑屏障。这增加了额外的复杂性和成本，因此NSCs用于CP的研究较少。

都有哪些国家在进行干细胞治疗脑瘫的临床试验

数据统计显示，多个国家已经报道了至少20项针对有发生脑瘫风险患儿或脑损伤患儿的细胞治疗的临床试验，还统计到9项随机研究正在进行中，一项在美国进行，三项在韩国进行，五项在中国进行。

在哪里完成的？

脑性瘫痪的细胞疗法目前是在医院进行的程序，通常由血液学家领导，他们在细胞移植和不良事件的临床管理方面拥有专业知识，并且精通符合国际监管程序的细胞释放质量控制。细胞输注也可以在适当的门诊环境中进行。

它是给谁用的？

迄今为止的研究主要包括脑瘫儿童的所有亚型和年龄[10,11]。这既是证据基础的优点也是缺点。一方面，细胞似乎对所有类型的脑瘫都是安全的，但目前还不可能区分最佳反应者和无反应者。

时机是另一个关键问题。短效瞬时细胞（例如间充质干细胞）可能在脑损伤的急性期具有更高的功效，而移植替代细胞（例如神经干细胞）即使在成年期也可能发挥作用。最近的一项临床试验对CP儿童中的MSC与UCB进行了头对头比较，发现UCB产生了更好的结果[12]。结果表明，UCB可能对脑损伤的急性期和慢性期的长期炎症都有帮助。

因此，UCB可能对所有年龄段的所有亚型CP都有帮助。而MSC在急性损伤阶段可能更有效，因此正在探索许多CP因果途径，包括新生儿中风和急性缺氧缺血性脑病。

需要多少剂量？

关于成体细胞的大量人类安全数据表明，人类可以耐受数百万个细胞的输注[4]。从逻辑上讲，CP领域开始了低剂量的细胞治疗。随后，根据临床试验数据计算出UCB和MSC产生治疗效果所需的阈剂量。鉴于细胞的作用机制和全身吸收不同，这些剂量在细胞类型之间不可互换。未来的临床试验可能会以已知的阈剂量开始治疗，并逐步升级以探索剂量反应效应。

专家意见

细胞疗法对改善CP患儿的运动技能是安全的，并显示出良好的疗效。许多高质量的临床试验已经完成，但证据基础的不足之处包括：患者选择不均，造成置信区间过宽；纳入的年龄范围过宽，混淆了最佳给药时机的数据；剂量参数不同；以及未控制的并发康复混杂效应。此外，CP患儿有多种并发症，其家庭希望获得运动领域以外的收益。鉴于细胞的抗炎作用，细胞可能会带来更广泛的益处，这一点是可信的，但尚未使用正确的工具对其进行严格测量[13]。临床试验进展缓慢,让不受监管的干细胞旅游蓬勃发展。原因包括：

• (1)细胞和制造成本往往超过最大允许拨款预算；
• (2)不适当地将移植安全协议一概应用于输血,导致风险规避；
• (3)不同司法管辖区的监管程序不一致,风险偏好不同,阻碍了多中心全球合作；
• (4)人员配备不足，临床医生、研究人员和评审人员在细胞疗法、现场储存和细胞释放以及推动该领域发展所需的催化剂方面经验有限；
• (5)由于患者每次治疗需要数百万个细胞，因此可复制性和可扩展性的强大生产基础设施有限。尽管存在这些挑战，该领域仍有希望。

我们的最终目标是找到一种细胞疗法，部分或完全缓解CP症状和潜在的脑损伤。在未来几年里，我们可以期待UCB的III期临床试验达到批准治疗所需的监管门槛；进行个体患者数据荟萃分析以区分最佳反应者和非反应者；以及在新生儿中进行I期和II期安全性和有效性临床试验。

【参考文献】

[1]:Paton MCB、Finch-Edmondson M、Fahey MC等人。使用干细胞治疗脑瘫的人类研究十五年：研究前景回顾。J Paediatr 儿童健康。2021 年 2 月；57(2)：295 – 296。doi：10.1111/jpc.15329 

•• 本出版物概述了15年期间干细胞治疗脑瘫的进展

[2]:麦金太尔S、戈德史密斯S、韦伯A等人。全球脑瘫患病率：系统分析。开发医学儿童神经学。2022 年 12 月；64(12)：1494 – 1506。 

[3]:诺瓦克I、摩根C、费伊M等人。2019 年交通信号灯证据状况：对预防和治疗脑瘫儿童的干预措施进行系统回顾。当前神经学神经科学报告2020 年2 月 21 日；20(2): 3。DOI：10.1007/s11910-020-1022-z 

• 本出版物评估了所有脑瘫干预措施的功效

[4]:Trounson A，McDonald C。 临床试验中的干细胞疗法：进展与挑战。细胞干细胞。2015 年7 月 2 日；17(1)：11 – 22。doi：10.1016/j.stem.2015.06.007 

[5]:刘X，付X，戴G，等。骨髓间充质干细胞与骨髓单个核细胞移植治疗痉挛性脑瘫的疗效对比分析。翻译医学杂志。2017 年2 月 24 日；15(1)：48。号码：10.1186/s12967-017-1149-0 

[6]:Trounson A、Thakar RG、Lomax G等人。干细胞疗法的临床试验。BMC 医学。2011 年5 月 10 日；9(1)：52。号码：10.1186/1741-7015-9-52 

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•• 本出版物概述了干细胞在脑瘫中作用的治疗靶点

[8]:佩顿MCB、沃尔DA、埃尔伍德N等人。同种异体脐带血输注治疗神经系统疾病的安全性：临床研究的系统评价。细胞疗法。2022 年 1 月 1 日；24(1)：2 – 9。

[9]:诺瓦克I、沃克K、亨特RW等人。简明回顾：脑瘫患者的干细胞干预：系统回顾与荟萃分析。干细胞翻译医学。2016 年 8 月；5(8)：1014 – 1025。DOI：10.5966/sctm.2015-0372 

•• 本出版物评估了干细胞治疗脑瘫的疗效

[10]:Eggenberger S、Boucard C、Schoeberlein A等人。干细胞治疗和脑瘫：系统评价和荟萃分析。世界干细胞杂志。2019 年10 月 26 日；11(10)：891 – 903。DOI：10.4252/wjsc.v11.i10.891 

[11]:库拉克-贝伊达A、库拉克P、贝伊达G等。脑瘫的干细胞治疗：系统评价。大脑开发。2016 年 9 月；38(8)：699 – 705。 

[12]:孙JM，凯斯LE，McLaughlin C，等。脑瘫患者使用同种异体脐带血和脐带组织来源的间充质基质细胞后的运动功能和安全性：一项开放标签、随机试验。开发医学儿童神经学。2022 年；64(12)：1477 – 1486。号码：10.1111/dmcn.15325 

[13]:Finch-Edmondson M、Paton MCB、Honan I等。我们做对了吗？对脑瘫细胞疗法临床研究报告结果的范围审查。临床医学杂志。2022；11(24)：7319。号码：10.3390/jcm11247319 

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