出血性中风的再生医学：干细胞治疗的最新进展

出血性中风 (HS) 是一种致命疾病，1个月死亡率为40%，1年死亡率为54%。鉴于全球高血压发病率不断上升，热射病通常由高血压和随后的血管损伤引起，对人们来说是一个巨大的风险。

高危人群包括老年患者、男性、脑淀粉样蛋白血管造影患者和亚裔患者。生活方式调整，如戒烟、减少饮酒、减肥饮食和血压管理可以降低热射病风险，但可能需要比药物方法更长的时间才能发挥作用。然而，药物治疗不适用于HS。鉴于众多危险因素和高发病率，需要对HS治疗进行大量研究工作。

通常，一线HS治疗重点是控制出血和维持颅内压。然而，HS后功能改善的治疗方法仍有待确定。虽然更迅速实施的疗法可以调节原发性脑损伤，但继发性细胞死亡介质，如兴奋性毒性、氧化应激、自由基积累、线粒体功能障碍、神经发生受损、血管生成、血管生成和炎症，是治疗设计中需要考虑的因素。一种对于HS治疗可能具有革命性的治疗途径涉及利用干细胞 (SC) 的再生、抗炎和抗氧化特性。我们小组最近的工作回顾了胚胎、成人组织来源（即造血、骨髓来源、内皮祖细胞和非常小的胚胎样SC）、神经、胚胎外、并诱导多能干细胞来调节HS后发生的大量神经炎症反应。本次审查将扩展之前的工作，提供了2020年至2022年干细胞治疗出血性中风的最新进展的最新进展（图1）。

SC的治疗进展令人兴奋，这种持续的创新动力可能会带来HS治疗的突破性发现。最近的研究进一步阐明了SC治疗HS的潜力（表1）。

HS的一个主要病理现象是红细胞废物（如血红素和铁）的积累。这些代谢物会诱导自由基的产生和铁变态反应（依赖铁的细胞死亡）。这些代谢物诱导自由基产生和铁死亡（铁依赖性细胞死亡）。铁死亡通过活性氧产生、脂质过氧化放大氧化损伤、线粒体变化和炎症途径。然而，来自内皮祖细胞(EPC-EX) 的miR-137过表达外泌体可通过减少铁死亡来减轻HS细胞系模型中的细胞凋亡和线粒体功能障碍。

神经干细胞 (NSC) 的一氧化碳预处理还可通过核因子红细胞2相关因子 2 (Nrf2) 抗氧化信号通路和Nf-kB炎症通路抑制来调节HS后的氧化损伤。同样通过Nrf2，骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 通过在共培养的星形胶质细胞中上调Nrf2来减轻HS损伤。共培养细胞中Cx43表达增加，同时BM-MSC中波形蛋白上调。这些发现促进了未来对星形胶质细胞中Cx43/Nrf2通讯和星形胶质细胞间充质表型转换的研究。这些表型转换被认为是脑出血后BM-MSC发挥治疗作用的潜在机制。

人脐带沃顿氏胶源性间充质干细胞 (hUC-MSC) 也可能为脑出血 (ICH) 提供治疗益处。在中度而非重度ICH大鼠模型中使用hUC-MSC治疗可减少血肿量。然而，这些细胞并未在大鼠模型中表现出显着的功能改善。该小组进一步阐明了hUC-MSC在ICH中的应用，研究了ICH诱导后1小时内SC递送是否会具有更好的治疗效果。不幸的是，急性治疗并不能改善22天生存率、运动功能或血肿量。

有趣的是，这些细胞向脾脏和肺部的迁移比向大脑的迁移更多。虽然这可能是干细胞为减轻中风引起的外周炎症所做的努力，但应开展进一步研究，引导干细胞直接向出血损伤部位迁移。有了适当的迁移模式，这些hUC-间充质干细胞可能释放出更大的治疗能力。最近利用干细胞改善动物模型中HS损伤的研究为临床应用提供了希望。

表1：该表举例说明了有关使用干细胞治疗出血性中风的研究。（ND=未描述）。

在提高干细胞治疗HS的活力方面也取得了进展。此外，这种细胞因子可提高神经元前体细胞的存活率，增加突触生成，增加神经营养因子，最终促进神经再生。这些发现可能适用于HS的干细胞治疗，鼓励干细胞减轻中风损伤。

电针（EA）是一种利用电流刺激中风后恢复的疗法，也有望改善间充质干细胞 （MSC）的功能。电针治疗大鼠ICH，同时给予间充质干细胞，可增强间充质干细胞的神经元样分化以及间充质干细胞BDNF和NGF的表达。与只使用一种疗法的大鼠相比，使用EA和间充质干细胞治疗HS的大鼠模型在功能、神经元存活、组织恢复和脑损伤方面也有改善。这些研究为未来使用这些SC强化技术进行临床应用提供了大量证据。

虽然其中许多研究是在动物身上进行的，但最近也正在进行一些临床试验（表2）。在ClinicalTrials.gov上搜索“出血性中风”或“ICH”或“脑出血”和“干细胞” ，显示过去两年中只有五项研究，但没有一项有可用的结果。

一组正在测量近期ICH患者施用MSC后的神经退行性变、功能和炎症调节(NCT03371329)。另一组正在通过鼻内或静脉注射BMSC来治疗多种神经系统疾病，包括HS (NCT02795052)。一项研究基底节血肿治疗是在立体定向抽吸后使用人脐带间充质干细胞(NCT04074408)。

虽然不直接施用干细胞，但米拉贝隆正在脑出血患者中进行研究，因为它能够通过β3激动作用刺激骨髓单核细胞增殖(NCT05369351)。同样通过间接给药，患有脑室内出血的早产儿正在接受母乳干细胞的治疗（NCT04225286）。正如Kim等人所述，2020年之前已有强有力的临床研究背景，这些研究已将干细胞用于治疗HS。（2022）。然而，随着干细胞技术的最新进展，需要采取更多新的举措。

表2：该表举例说明了2020年至2022年期间通过在ClinicalTrials.gov上搜索“出血性中风”或“ICH”或“脑出血”和“干细胞”找到的临床试验更新。（ND=未描述）。

国内干细胞治疗出血性脑中风

干细胞治疗脑出血后遗症方面我国也取得了一定的进展。

2008年，海军总医院科研团队通过脑立体定向移植干细胞治疗了16名脑出血患者，手术后6个月临床症状改善，有效率达81.25%(13例/16例)，本组16例术前FIM评分平均为90.21±2.32，术后1个月为92.76±1.89，术后6个月平均为96.37±3.83。各组比较差异有显著性意义。治疗1个月后，功能独立性评分高于治疗前(P<0.05)，而治疗6个月后FIM评分高于1个月评分，差异有显著性意义(P<0.01)。

2011年1月至2013年9月河南大学第一附属医院对100例老年脑出血患者进行分组，两组各50例，治疗组50例在脑出血后6个月在立体定向下行自体干细胞移植治疗，显示两组FIM评分、神经功能缺损评分差异有统计学意义。

我们也希望在脑出血治疗方面，能尽早出现干细胞的临床申报。

结论

使用干细胞治疗出血性中风具有令人难以置信的治疗潜力，但是，在将这些治疗方法确立为护理标准之前，仍需要进一步的临床前研究和最终的临床应用。最近的研究继续强化了干细胞治疗出血性中风的论据，这项工作建立在之前的综述基础上，支持需要更多地关注干细胞用于出血性中风的研究。

参考资料：Emerging regenerative medicine for hemorrhagic stroke: An update on stem cell therapies

Crossref DOI link: https://doi.org/10.1016/j.hest.2022.07.001

Published Print: 2023-03

Update policy: https://doi.org/10.1016/elsevier_cm_policy

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