现阶段干细胞治疗临床研究的进展与展望

摘要：干细胞具有自我更新与多向分化的生物学特性。近年来，干细胞研究发展迅速，在组织器官修复与再生、解决重大难治性疾病等方面带来了新的希望，引起人们的广泛关注。我国干细胞研究也如火如荼，中国在这个领域已然进入到世界前列。

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干细胞被定义为具有自我更新、增殖和分化能力的细胞群，通常分为2类：在发育的囊胚中发现的胚胎干细胞(Escs)和在成熟组织中发现的成体干细胞(Ascs)[1]。ESCs是多能的，可以产生外胚层、内胚层和中胚层的细胞；ASCs包括造血干细胞、骨髓间充质干细胞(BM—MSCs)、神经干细胞、肝干细胞等[2]。目前，干细胞临床研究主要用于难治性疾病[3]。然而，干细胞的功能及其分化潜能、安全性和有效性尚不明确，存在较大风险，可能引发伦理危机[4]。本文对国内外干细胞临床研究进展进行综述，介绍目前开展最多的间充质干细胞(MSCs)的进展，并对可能面临的风险和发展前景进行展望，以期对干细胞临床研究及应用规范有序地开展提供有益借鉴。

干细胞临床研究发展现状

国际干细胞临床研究现状截至2022—03—17，以“stem cell”作为关键词在美国临床试验注册中心(www.clinicalTrials.gov)网站检索到8988项登记注册的干细胞临床研究，其中观察性研究1216项，干预性研究7731项，此外还有患者登记研究及同情用药研究。干预性研究中以“intevention／treatment”(干预性／治疗)栏搜索，检索到6369项登记注册的干细胞临床研究，其中近2491项研究已完成。按国家和地区统计，全球干细胞临床研究排名前3的国家或地区分别为美国(2952项)、欧洲(1279项)和中国(661项)。

从疾病治疗领域来看，肿瘤类疾病、血液系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、运动系统疾病是目前临床研究数量较多的疾病领域，此外还有创伤、免疫系统疾病、新型冠状病毒肺炎(c0VID一19)等。在干细胞治疗的细胞种类选择上，大部分为造血干细胞和MSC临床研究。全球干细胞临床研究进展情况显示，目前20.4％干细胞临床研究处于I期或早期阶段，Ⅰ/Ⅱ期临床研究占18.8％，Ⅱ期探索性临床研究比例为32.9％，确证性Ⅲ期临床研究仅占8.3％。

在全球获批上市的干细胞药物中，90％以上是MSC治疗产品。目前，获批上市的干细胞药物有18个，涉及美国(6个)、韩国(4个)、日本(3个)、印度(2个)、澳大利亚(2个)、欧盟(1个)，适应症包括骨修复、移植物抗宿主病、心肌梗死、急慢性伤口、膝关节软骨损伤、复杂性克罗恩病并发肛瘘、肌萎缩性侧索硬化症、血栓闭塞性动脉炎、脊髓损伤及阿尔茨海默病等。

全球获批的干细胞产品有哪些,产品定价怎么样？

中国干细胞临床研究现状

截至2022—03—17，以“干细胞”为关键词，在中国临床试验注册中心网站(http://www.chictr.org.cn/)检索到607项已注册的研究。其中358项研究涉及干细胞治疗，包括观察性研究142项，干预性研究216项。干预性研究中，其中干细胞移植类临床研究63项，干细胞来源的外泌体或复合生长因子等相关的临床研究13项，干细胞药物研究或干细胞联合其他治疗的临床研究140项。在干细胞治疗的细胞种类选择上，干细胞移植研究中选择造血干细胞的临床研究数量最多，占干细胞移植研究项目的49.2％(31/63)；Msc临床研究在全部项目中数量最多，共125项。从疾病治疗领域来看，血液和淋巴系统疾病、神经系统疾病、免疫性疾病、内分泌类疾病、肿瘤类疾病是目前临床研究数量较多的疾病领域。

在中国临床试验注册中心登记的干预性临床研究进展情况显示，目前31.9％(69/216)干细胞临床研究处于探索性研究/预试验，20.4％(44/216)干细胞临床研究属于治疗新技术临床研究，25.0％(54/216)干细胞临床研究处于早期阶段，仅有12.0％(26/216)干细胞研究进入Ⅱ期及之后阶段。

我国虽尚无本土上市的干细胞治疗药物，但国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台(http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html)网站显示，截至2022—03—17，共有12项干细胞新药临床试验申请获得许可，如表1所示。药物的干细胞来源均为Mscs，均处于临床试验早期阶段(I期和Ⅱ期)，表明干细胞新药研发在国内尚处于发展早期。

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间充质干细胞临床研究主要领域介绍

随着Mscs及其相关技术的日益成熟，临床研究已经在许多国家开展。在目前处于注册临床试验阶段的干细胞中，Msc治疗产品占比最高。这与Mscs具有分化潜力大、增殖能力强、免疫原性低、取材方便、无道德伦理问题的限制、易于工业化制备等特征有关，极有可能成为最具临床应用前景的多能干细胞[5]。

干细胞与心肌损伤

一项在53名急性心肌梗死后的患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增临床研究中，与基线期相比，接受BM—MSCs治疗的患者在输注6个月后，1秒用力呼气容积(FEVl)占预计值的比例显著提高16％(P<0.05)，左心室射血分数增加(6.7±2.2)％(P<0.05)，且与安慰剂组相比均有明显改善[6]。

BARToLuccI等研究中[7]，在最佳药物治疗下，心力衰竭和射血分数降低的患者随机静脉注射同种异体脐带来源的间充质干细胞(uC—Mscs)或安慰剂。结果显示，UC—MSCs治疗组在输注后12个月纽约心功能分级比基线期明显改善(-0.62±0.46)分(P<0.05)，且与安慰剂组相比，UC—MSCs组左心射血分数提高显著[增加(7.07±6.22)％]，安慰剂组左心射血分数增加(1.85±5.60)％(P<0.05)。

干细胞与骨关节炎及软骨修复

一项I/Ⅱ期随机对照临床试验表明，膝关节骨关节炎患者在接受UC—MSCs治疗后12个月疼痛明显减轻，疼痛评分[(2.4±2.1)分]显著低于透明质酸治疗组[评分为(22.1±9.8)分，(P<0.05)]。UC—MSCs组功能改善显著，西安大略省和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分与基线相比降低89％，而安慰剂组仅降低50％(P<0.05)[8]。

0R0zc0等[9]开展了一项入组12例患者的I/Ⅱ期临床研究，随访至关节内Mscs注射后1年。结果显示，间充质干细胞注射具有安全性，1年后患者病情好转，膝关节奎森功能演算指数降至65％～78％。12例患者中有11例软骨质量改善，磁共振结果提示不良软骨指数(PcI)均值从19.5显著下降到14.3。2年后的随访结果表明软骨质量进一步提高，PcI均值降至13.0。

干细胞与肺部疾病

一项在严重慢性阻塞性肺疾病患者中开展的I期临床研究表明，单向支气管内瓣膜置人术和间充质干细胞联合治疗可降低治疗后第30和90天c反应蛋白水平。与基线期相比，Mscs治疗后第90天，患者BODE指数(BODEindex)中位数从8(6，9)降至3(1，6)，改良版医学研究委员会(mMRC)呼吸困难评分从4(3，4)降至1(1，2)“。另一项Ⅱ期临床研究显示，支气管肺发育不良(BPD)高风险的早产儿接受uc—Mscs移植后，BPD严重程度显著低于对照组。

干细胞与肝疾病

一项Ⅱ期临床研究评价了BM—MSCs移植在肝硬化患者中的疗效，术后3个月和6个月，患者的肝功能出现部分改善[13]。另一项前瞻性、开放、随机对照研究纳入219例乙型肝炎病毒相关的失代偿性肝硬化患者[14]。研究发现，接受UC—MSCs移植的患者在第13至75个月的生存率明显高于对照组。在随访的48周期间，血清白蛋白、凝血酶原活性、胆碱酯酶和总胆红素水平表明，UC—MSCs治疗显著改善了肝功能。8名终末期肝病患者注射了3000万到5000万BM—MSCs，结果证实，BM—MSCs移植可以改善肝功能，输注24周后患者终末期肝病模型(MELD)评分从(17.9±5.6)分下降到(10.7±6.3)分(P<0.05)[15]。

在另一项研究中，对11名乙醇性肝硬化的患者通过肝动脉注射BM—Mscs治疗。根据拉埃内克纤维化评分系统(LFSS)，6例患者(占54.5％)在12周后观察到组织学改善；10例患者(90.9％)肝功能显著改善，治疗12周后患者child—Pu曲评分从(7.1±0.9)分(治疗前)提高到(5.4±0.7)分(P<0.05)[16]。

干细胞与胃肠道疾病

一项评价间充质干细胞治疗克罗恩病并发肛瘘患者的长期安全性和有效性的随访研究证实，25名局部使用Mscs治疗的患者耐受性良好，治疗后临床缓解可持续104周[17]。

FORBES等[18]的研究中，克罗恩病患者每周静脉滴注异基因Mscs，持续4周。第1次给药42天后，15例患者中有8例获得临床缓解，7例患者有内镜下改善。另一项Ⅲ期随机、双盲对照临床试验中，采用自体脂肪来源的间充质干细胞(AD—Mscs)治疗克罗恩病伴复杂肛周瘘管患者，212名患者被随机分为2组，MSCs治疗组与安慰剂组。24周后，MSCs组50％的患者达到联合缓解，显著高于安慰剂组(34％，P<0.05)[19]。

干细胞与帕金森病

帕金森病在一项前瞻性临床研究中，通过立体定向手术将BM—MSCs移植到7名帕金森病患者侧脑室下区，对患者进行10～36个月的随访。结果显示，3名患者的统一帕金森病评分量表(uPDRs)分数稳步提高，在最后一次随访中患者活动功能最差状态(“关”期)平均得分为43.3分，比基线提高了22.9％，患者的面部表情、步态和冻结发作等症状有所改善。2名患者帕金森药物的剂量显著降低[20]。进行性核上行麻痹是一种严重的、尚无其他治疗方法的帕金森病，患者的运动功能会迅速恶化。CANESI等[21]将MSCs输注到5名进行性核上行麻痹患者的大脑动脉中，在一年的随访中患者运动功能评分至少6个月保持稳定。

讨论

美国的干细胞临床研究和干细胞疗法的应用均纳入美国食品药品监督管理局(FDA)的监管；英国的干细胞研究由人体组织管理局(HTA)进行监管，并形成了相对完整的伦理监督体系；欧盟将干细胞产品纳入先进治疗医药产品(ATMPs)管理，要求ATMPs在欧盟各国上市需遵循集中审批程序；日本将干细胞产品作为独立于药物和医疗器械的再生医学产品进行单独监管，并实行双轨管理，在原有药品审批基础上，允许条件性准入某些经过临床研究安全有效的治疗方法。

在我国，医疗机构开展干细胞临床研究由中华人民共和国卫生健康委员会和国家药品监督管理局协同共管，遵循《干细胞临床研究管理办法(试行)》[22]。和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》[23]。以医疗机构为主体，实行干细胞临床研究机构和项目的双备案。如后续申请药品注册临床研究，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价，但不能直接进行临床应用。然而，一种新治疗方法的成熟需要几十年的时间，干细胞的临床应用目前还面临诸多挑战。

第一，干细胞的产生和使用仍存在很多伦理问题。目前我国胚胎干细胞来源仅限于自愿终止妊娠的胚胎、嵌合体形成的胚胎、辅助生殖技术治疗后的剩余胚胎、捐献配子人工授精创造的胚胎以及体细胞生殖技术产生的胚胎[24]。可能面临的伦理问题，如对捐献细胞进行重编程的过程中发现捐献个体可能存在严重疾病时，是否应告知捐献者?或根据疾病是否可治疗而确定告知与否?如该疾病可预防，是否告知捐献者?另外，是否应免费捐赠细胞?或是对特别有价值的细胞，给予捐赠者一定补偿?

第二，隐私保护是所有来源于人类的干细胞都需要考虑的问题，除非是自体移植。当使用胚胎或成体细胞(如诱导多能干细胞的衍生)来获得细胞系，这些细胞系将由商业公司无限期培养，此类干细胞的使用需要获得细胞供体的知情同意。知情同意书内容须涵盖衍生细胞系的匿名性、使用时间以及可应用的范围等问题。还可能涉及非营利性研究应用与商业开发的问题。当大多数“知情同意”文件将细胞的所有权转让给后期开发的研究组织后，捐献者仍应有随时撤回细胞特定用途知情同意的权利。另在捐赠者去世后，后续权利保护是亟待解决的问题。

第三，干细胞疗法作为未经证实的疗法，该干预措施可能会威胁患者的权益，并损害公众对医学研究的信任是最大的挑战。鉴于患者的特殊脆弱性，虽然各国政府制定了保护受试者免受风险的法律，但一些该研究的从业者并不能很好地理解和遵循。虽然大多数干细胞干预目前被证实无明显不良反应，但安全性问题仍需要关注。

第四，干细胞基础研究成果向临床研究转化的衔接性也亟待解决。临床科学家在干细胞研究的早期阶段开始参与，而且基础科学家和临床科学家之间的伙伴关系在临床转化的所有阶段发挥作用才能将基础研究发现快速有效地转化为新型治疗方法。此外，鉴于国外的干细胞管理经验，该治疗领域需要建立从法律、法规到行业指南的完善管理框架，分级分类管理，促进干细胞研究的临床转化。干细胞相关管理办法只有上升到法律层面，才可能提高执行力度，减少干细胞滥用现象发生。但过于严格的审批环节，也可能限制干细胞治疗药物研究的快速推进。

综上所述，将干细胞生物学的基本发现转化为有效和安全的临床疗法，需要克服众多挑战和技术壁垒。尽管如此，中国人口基数大，难治性疾病患者人数众多，迫切需要新的、有效的治疗方法，干细胞疗法的未来前景不应被低估，市场潜力巨大。

主要参考资料：吴明兰,吴梅佳,翟优,等. 干细胞临床研究的进展与展望[J]. 中国临床药理学杂志,2023,39(10):1511-1515. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.10.030.

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