国内已有7项临床研究项目，干细胞治疗银屑病，未来可期！

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，以白色鳞屑和界限清楚的红斑为特征。银屑病的发病率因国家而异，可发生于任何年龄段，这意味着种族、环境因素和遗传背景在银屑病的发病中都扮演着重要角色。

据世界银屑病日联合会统计，全球有1.25亿人患有银屑病，占总人口的2%-3%。生物疗法的引入彻底改变了中重度银屑病的治疗方法。这些新型药物，尤其是以白细胞介素（IL）-17和IL-23p19为靶点的药物，可以帮助大多数银屑病患者实现皮肤无鳞屑或几乎无鳞屑，而且疗效令人满意。然而，目前这些现代治疗方法都不能完全解决问题，而且令人担忧的是，越来越多的严重银屑病患者对现有治疗方法的反应并不令人满意。因此，迫切需要在严重银屑病的治疗和非药物策略方面取得最先进的突破。

干细胞疗法需要使用来自供体（同种异体）或受影响个体（自体）的体细胞来治疗潜在疾病。造血干细胞 (HSC) 诱导的多能干细胞、间充质干细胞 (MSC) 和调节性T细胞 (Treg) 是已经使用或有望作为干细胞治疗牛皮癣的体细胞的例子。

心血管疾病、结缔组织疾病和癌症是目前世界范围内干细胞治疗的三大应用领域，所有这些疾病都得到了快速的临床研究和商业化改进。在主要针对肌肉骨骼疾病、系统性硬化症和多发性硬化症的研究之后，HSC移植 (HSCT) 在银屑病的“转移”和“治愈”方面引起了人们的关注。然而，关于HSCT治疗银屑病的假设检验研究很少。因此，似乎有理由和动机来研究干细胞疗法在牛皮癣中的应用，特别是对于对传统治疗没有反应的个体。沙特德国医院和诊所皮肤科综述讨论了银屑病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断和干细胞治疗。

方法：使用适当的关键词对PubMed、Google Scholar、MEDLINE、Scopus和Cochrane数据库进行电子搜索，以识别有关干细胞疗法作为银屑病潜在治疗方法的文章。结合以下术语在MEDLINE和PubMed中检索以识别文献。牛皮癣和“干细胞疗法”或“调节性T细胞”或“造血干细胞移植”或“间充质基质细胞”或“诊断”）和（“细胞疗法”或（“牛皮癣”和“治疗”）或“干细胞”或（“牛皮癣”和“基干细胞”）。最初的文献检索产生了11,212篇文章（图1））。1990年1月至2022年7月期间发表的文章是包含干细胞治疗牛皮癣的描述的报告，并以英文发表。根据研究设计的类型没有施加任何限制。

干细胞治疗牛皮癣

调节性T细胞：Tregs通过调节其他免疫细胞对内源环境和抗原的反应来调节或抑制其他免疫细胞，从而有助于避免自身免疫和慢性炎症。这些功能是通过抑制性细胞因子（例如IL-10）、代谢干扰、树突状细胞成熟或功能的改变、淋巴细胞激活基因3与MHCII类分子的结合以及细胞溶解（通过颗粒酶A/B和穿孔素）来实现的）。

许多银屑病治疗似乎可以增加银屑病患者的Tregs数量及其表现。抗 TNF疗法（特别是依那西普）可增加Tregs并降低IL-6和IL-22的表达。Tregs数量的增加可能与临床结果的改善相关，而英夫利昔单抗可刺激更加多样化的TCR库。在一项研究中，发现TNF阻断会增加促炎细胞因子的释放和Th17活性，并减少Tregs的数量和Foxp3的表达，从而导致疾病恶化。

多种生物制剂，包括抗IL-23和抗IL-17A已被批准用于治疗银屑病。还有其他抗IL-23（risankizumab、guselkumab、briakinumab、tildrakizumab）和抗IL-17（ixekizumab和brodalumab）已获批准并上市。抗IL-17A和抗IL-23已被证明可以增强Foxp3+细胞。因此，银屑病的抗IL-17治疗可以恢复健康的Th17/Treg平衡，从而减少炎症并改善疾病。

在最近的I-IIa期试验中，对患有各种自身免疫性疾病的患者施用低剂量IL-2。银屑病患者的Treg频率增加，体表面积和PASI评分改善。因此，低剂量IL-2药物与恢复Tregs功能的治疗方案（例如光疗或sotrastaurin）的组合是治疗银屑病的一种有前途的治疗方法。

通过重置Th17/Treg比率并减少炎症T细胞亚群的数量，基于Treg的细胞疗法可能有能力干扰银屑病的发病机制，尽管其成本高且危险性高。

间充质干细胞

MSC是一种存在于间充质来源组织中的多能细胞，负责组织再生。MSCs在银屑病发病机制中的作用如图2所示。人们不仅正在研究间充质干细胞的细胞再生能力，而且还研究其免疫调节特性，因为它们似乎可以直接调节淋巴细胞衍生的细胞因子的释放。根据最近的一项研究，来自银屑病患者皮肤的间充质干细胞表现出低分化能力、低免疫调节功能和高HLA-I表达水平。在银屑病皮肤中，淋巴细胞的抑制似乎受到损害，可能是因为真皮MSC异常，导致通过环状RNA分泌细胞因子异常。此外，来自银屑病斑块的间充质干细胞已被证明可以刺激角质形成细胞的生长，导致表皮增厚。

多项研究表明，间充质干细胞在确定生物疗法对角质形成细胞和T细胞的多效性作用方面发挥着重要作用。Campanati等人表示，TNF-α抑制剂会影响皮肤间充质干细胞，这些细胞最有可能与牛皮癣有关。最近的几项研究调查了使用MSC作为银屑病的可能治疗选择（表1）。

研究编号	作者	间充质干细胞的类型	学习类型	出版物类型
1	Owczarczyk-Saczonek 等人。17 号	骨髓和脐带 MSC	临床前、临床	审查
2	李等人。18	脐带间充质干细胞	临床前	原创研究
3	金等人。19	扁桃体来源的间充质干细胞	临床前	原创研究
5	坎帕纳蒂等人。20	真皮间充质干细胞	临床前	原创研究
7	金等人。21	胚胎干细胞衍生的间充质干细胞	临床前	原创研究
8	今井等人。22	羊水干细胞	临床前	信
9	陈等人。23	脐带间充质干细胞	临床前	原创研究
10	王等人。24	同种异体牙龈间充质干细胞	临床	案例报告
11	张等人。25	人真皮来源的间充质干细胞	临床	来源文章

间充质干细胞在免疫调节方面在先天性和适应性免疫中发挥作用。它们的免疫增强活性是通过细胞间接触和旁分泌活性与免疫细胞（包括中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞）协同作用来实现的。在MSC分泌组中发现了多种生长因子、趋化因子和细胞因子，这些因子被包裹在细胞外囊泡中；这些包括一氧化氮、吲哚胺-吡咯2.3-双加氧酶、成纤维细胞和肝细胞生长因子、IFN-y、前列腺素E2、TNF-α和转化生长因子-β1。

大多数关于使用MSC治疗银屑病的有利证据都来自I期或II期研究。迄今为止，尚未发现明显的毒性。然而，需要更广泛的对照试验来确定这种治疗策略的有效性和长期安全性。尽管临床环境中间充质干细胞的知识和经验不断增长，但迄今为止报告的试验之间的细胞剂量和稳定性存在差异，并且尚未确定最佳方案。

造血干细胞移植

造血干细胞移植对淋巴瘤、白血病和其他自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎和多发性硬化症）患者的良好效果促使人们对银屑病患者进行造血干细胞移植的研究。在过去25年中，已有超过30名接受骨髓移植 (BMT) 的患者的银屑病得到长期缓解。然而，少数患者在接受同种异体BMT或银屑病捐献者的输血后出现银屑病。证明自体HSCT后银屑病得到缓解的研究详细信息参见表2。

研究编号	作者	疾病	造血干细胞移植的类型	缓解牛皮癣
1	岸本33	急性粒细胞白血病	同种异体	两年随访
2	卡芬伯格等人。32	慢性粒细胞白血病	同种异体NST	两年随访
3	金森等人。34	慢性粒细胞白血病	同种异体骨髓移植	2.5年随访
4	莫伦等人。35	银屑病关节炎	外周血干细胞移植	16个月
5	伍兹和曼特29	再生障碍性贫血	同种异体造血干细胞移植	12个月
6	罗西等人。36	急性再生障碍性贫血	同种异体骨髓移植	十年追踪
7	布雷特等人。37	多发性骨髓瘤	自体造血干细胞移植	>2年的随访
8	赫尔德等人。38	‘尤因氏肉瘤	自体干细胞移植	15个月的随访
9	森等人。39	骨髓增生异常综合症	同种异体骨髓移植	八个月的随访
10	陈等人。40	免疫球蛋白轻链淀粉样变性和牛皮癣	自体造血干细胞移植	随访7年多
11	乌古尔和盖迪兹41	牛皮癣和多发性骨髓瘤	自体干细胞移植	18个月的随访

根据银屑病的发病机制，输血后T细胞可引起变化，但外周T细胞的寿命相对较短。在接受同种异体（而非自体）HSCT的患者中已有记录显示银屑病有所改善，这表明造血干细胞可能是该疾病的主要原因。

森等人描述了一名有10年银屑病病史的54岁男性患者的病例，由于骨髓增生异常综合征，接受同种异体骨髓移植治疗，并在使用白消安和环磷酰胺进行清髓术之前，患者的银屑病完全缓解，在整个8个月的随访过程中始终保持这一状态。该报告的作者强调，在同种异体BMT和免疫抑制药物治疗期间需要消除自身反应细胞以维持缓解。

同样，阿德金斯等人报道了一位患有难治性银屑病和慢性粒细胞白血病的55岁女性，她接受了同种异体BMT，并实现了银屑病的完全缓解，尽管用于为患者移植做好准备的药物（环磷酰胺和白消安）可能有助于该患者的银屑病快速缓解。

干细胞治疗牛皮癣的优势

干细胞疗法作为难治性牛皮癣的可行替代疗法的发现是偶然的。伊迪等人描述了一名35岁的男子从未受影响的兄弟那里接受了同种异体HSC来治疗急性粒单核细胞白血病，并治愈了严重的顽固性牛皮癣。移植五年后，接受者的牛皮癣仍未消失。同种异体造血干细胞移植治疗银屑病的有效性机制仍不清楚。手术所需的免疫抑制药物和免疫消融被认为会减少自身反应性T细胞的数量。使用来自未患有牛皮癣的捐赠者的潜在非反应性T细胞群来重建免疫系统。据报道，接受同种异体HSCT而不是自体HSCT的患者银屑病得到持久缓解（长达20年）。去年，中南大学湘雅医院在NATURE子刊《signal transduction and targeted therapy》发表干细胞治疗银屑病最新临床研究结果。该临床试验经过国家卫健委批准，在clinicaltrials的临床注册号为NCT03765957。

在该项实验中，1名银屑病患者在经过为期三周、共三轮脐带间充质干细胞移植术治疗后，红斑逐渐减退至几乎消失，并且在治疗后进行了为期5个月的随访，结果发现，该患者红斑基本消失，未见复发，生活质量明显提高，且未出现任何不良反应。

我国目前已完成7个干细胞治疗银屑病的备案项目

随着研究的深入，间充质干细胞治愈银屑病的安全性和治疗效果都得到了验证，其临床研究也越来越广泛。我国许多临床试验也有登记注册在美国国立卫生研究院临床研究网上，那么现在的干细胞疗法治愈银屑病的进展如何了？

截止2023年8月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗银屑病的临床研究项目有9项。其中在国内的临床研究有7项。

结论

牛皮癣是一种炎症性皮肤病，与多种对生活质量有重大影响的合并症有关。干细胞的应用为银屑病患者开发一种新的、安全的、有效的疗法带来了希望。间充质干细胞形式的细胞疗法可能为银屑病提供有吸引力且更安全的选择。尽管仍需要更多数据，间充质干细胞可能是治疗银屑病的一种有前途的疗法。

参考资料：Naik PP. Stem cell therapy as a potential treatment option for psoriasis. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2022 Jul-Aug;97(4):471-477. DOI: 10.1016/j.abd.2021.10.002. PMID: 35637050; PMCID: PMC9263669.

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