诱导多能干细胞技术变得更加强大和具有颠覆性

自十年前发现和开发诱导多能干细胞（iPSC或iPS细胞）技术以来，干细胞生物学和再生医学领域取得了重大进展。近年来，iPSC已广泛用于疾病建模、药物发现和细胞治疗应用。重要的是，新的病理机制已经被识别和解释，通过iPSC筛选鉴定的新药正在研发中，并且使用人类iPSC衍生细胞类型的临床试验已经启动。

此外，人类iPSC技术与基因编辑和三维类器官的结合使得基于iPSC的程序更加强大和更具颠覆性。可以理解的是，人类iPSC技术为人类疾病建模、药物发现和细胞治疗提供了巨大的希望，而且这种潜力才刚刚开始被确定。据BioInformant估计，全球iPSC产业目前正以8.5%的复合年增长率增长。

传统上，动物被用于疾病建模。然而，物种差异可能会阻止特定动物（例如小鼠）重现完整的人类疾病表型。这是由于小鼠细胞和人类细胞之间的基本物种差异造成的。这就需要建立人类疾病模型平台来补充各种动物研究。如今，从患者的成纤维细胞或血细胞中培养 iPSC 并使用它们来模拟各种类型的遗传疾病相对容易。

随着这些iPSC从患者身上收集，它们正在推动个性化疾病建模领域的发展。基因编辑工具，如锌指核酸酶 (ZFN)、转录激活子样效应核酸酶 (TALEN) 和 CRISPR/Cas9也被用于编辑和修饰基因。目前，阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、精神分裂症和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病都已使用iPSC进行研究。

迄今为止，基于iPSC的药物筛选已用于评估1,000多种化合物和临床候选药物。通常，需要大量时间才能将 iPSC分化为疾病相关细胞类型。因此，研究人员还开发了直接转换方法，将一种体细胞（例如皮肤成纤维细胞）重新编程为另一种体细胞（例如心肌细胞、肝细胞或神经细胞），而无需经过iPSC状态。然而，直接单元编程领域还处于早期阶段，只有Fortuna Fix和Mogrify等少数公司正在研究此类技术。

在后期临床研究中，新候选药物的意外副作用可能会给药物开发商造成巨大的经济损失。因此，使用 iPSC 衍生细胞类型进行毒性筛选可以帮助选择潜在的候选药物，并确保这些候选药物在后期临床试验中不太可能因毒性而失败。心脏和肝脏毒性是临床试验中最常见的两种不良反应。

因此，使用iPSC衍生的心肌细胞进行多电极阵列 (MEA) 检测可能为促心律失常风险的临床前体外测试提供一种经济高效的替代方案。同样，iPSC衍生的肝细胞系和功能性3D肝器官芽可用于研究肝毒性。也在使用的还有iPSC衍生的神经元细胞、间充质干细胞 (MSC) 和血管内皮细胞。

使用iPSC衍生的细胞类型作为细胞疗法也引起了人们的极大兴趣。细胞治疗领域最早涉及iPSC的临床研究是使用iPSC衍生的视网膜上皮细胞治疗黄斑变性。该临床试验使用自体（自体衍生）iPSC衍生的RPE细胞进行个性化细胞治疗。如今，生产适合临床使用的iPSC衍生自体神经元细胞、心肌细胞和RPE细胞的成本约为800,000美元。由于同种异体（供体来源）治疗每位患者的成本较低，因此使用iPSC来源的RPE细胞的具有里程碑意义的日本试验转而使用同种异体RPE细胞。

当然，CRISPR/Cas9、3D类器官和microRNA开关等技术的改进将进一步加快基于iPSC的疾病建模和细胞疗法开发的快速步伐。

 如今，使用iPSC衍生细胞治疗以下疾病的临床研究已进入后期阶段：

疾病	iPSC 衍生细胞类型	赞助
缺血性心肌病	iPSC 衍生的组织片	大阪大学
帕金森病	iPSC 衍生的多巴胺前体	京都大学
各种癌症	iPSC 衍生的 NK 细胞	命运疗法
移植物抗宿主病	iPSC 衍生的 MSC	西纳塔治疗公司
脊髓损伤	iPSC 衍生的神经祖细胞	庆应义塾大学
终末期心力衰竭	工程化 iPSC 衍生心肌	大学。医疗的德国中心
心脏衰竭	iPSC 衍生的心肌细胞	南京大学
新冠肺炎	iPSC 衍生的 MSC	共济会癌症中心

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