干细胞作为神经退行性疾病的潜在治疗方法之多发性硬化症篇

上一期谈到什么是干细胞，什么是神经退行性疾病，以及干细胞在肌萎缩侧索硬化症的研究进展，这期主要谈谈干细胞在多发性硬化症的临床研究进展。

多发性硬化症（MS）是人类中枢神经系统（CNS）的一种慢性神经炎症性自身免疫性疾病。全球有近300万人患有多发性硬化症，尤其是年轻女性。

尽管该病的病因尚不清楚，但环境因素和遗传因素显然会增加对该病的易感性。此外，病毒感染，尤其是Epstein-Barr病毒，也被列为增加患MS可能性的危险因素（疾病易感性增加32倍）。在多发性硬化症中，来自身体外周的脑反应性脑炎T细胞（尤其是TH细胞）侵入大脑并诱导自我破坏性免疫反应，导致白质和灰质发生变化。这些自身反应性T淋巴细胞是该疾病的主要驱动因素。然而，异常激活的神经胶质细胞和B淋巴细胞也发挥着重要作用。通过单克隆抗体靶向CD20来长期消除细胞可以减轻复发缓解型和原发进展型多发性硬化症的疾病进展。

多发性硬化症患者有许多反映中枢神经系统损伤部位的临床症状。

症状包括：

• 视力障碍/视神经炎。
• 中枢运动麻痹。
• 感觉功能障碍（麻木/感觉异常）。
• 感觉性共济失调。

这些临床症状是由相应白质纤维脱髓鞘和轴突损伤引起的“白质”症状。多发性硬化症最常见的形式是复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。该疾病的特征是急性炎症发作并在一定程度上消退。随着时间的推移，症状逐渐慢性化，并在没有缓解或仅缓解不完全的情况下恶化（多发性硬化症的进行性形式）。MS患者的灰质异常包括记忆功能障碍、疲劳和情绪障碍（例如抑郁）。这些皮质功能障碍甚至在疾病的早期阶段也会发生，与白质脱髓鞘无关，并且很难与仅白质的变化相一致。

进行性多发性硬化症的治疗选择相对令人失望，并且仍然具有挑战性。一个可能的原因是缺乏对导致进行性多发性硬化症的致病机制的了解。许多针对多发性硬化症进展的各种致病机制的药物正在开发中。这些化合物可能针对免疫系统功能障碍（B细胞和小胶质细胞）、神经胶质细胞或神经元、与线粒体损伤相关的代谢异常或离子通道。

此外，目前正在进行多项试验，使用神经保护疗法来阻止进展，或使用修复疗法通过修复大脑和脊髓组织来至少部分逆转神经功能障碍的某些方面。常用的多发性硬化症疾病缓解疗法包括奥瑞珠单抗、利妥昔单抗、那他珠单抗、芬戈莫德和富马酸二甲酯。西波尼莫德和奥塞珠单抗治疗进展性多发性硬化症。其中许多药物仍处于临床试验的后续阶段，尚未广泛使用。因此，干细胞在治疗多发性硬化症中变得越来越重要。

已经进行了许多使用造血干细胞和间充质干细胞的临床试验，如表2所示。该疗法已被证明对患者是安全的，并且可以减少ALS进展。在大鼠模型中使用脂肪干细胞和纳米囊泡（ASC-NV）的研究取得了有希望的结果，但需要进一步研究将该疗法用于人类治疗。

表2：干细胞治疗多发性硬化症的临床试验

各种治疗解决方案支持干细胞的动员。这种效果可以通过施用各种营养因子和生长因子来实现，例如EPO（促红细胞生成素）、BDNF（脑源性神经营养因子）或GDNF（胶质源性神经营养因子），趋化因子，例如SDF-1（基质细胞衍生因子1）细胞因子。

早在2010年，在Karussiset al在MS和ALS患者中进行了MSC研究。所有干细胞均通过腰部鞘内注射获得。一些患者还接受了间充质干细胞静脉注射治疗。MRI显示间充质干细胞位于脑室枕角，表明标记的细胞可能在脑膜、蛛网膜下腔和脊髓中迁移。移植后24小时后，对所有患者的数据分析总共显示调节性T细胞（CD4+CD25+）百分比增加72%，淋巴细胞增殖反应降低，CD40+、CD83+、CD86+和HLA-表达骨髓树突状细胞的DR。此外，在用植物血凝素刺激淋巴细胞后，2010）。

2018年里奥达诺等人。进行了一项临床试验，测试脐带间充质干细胞 (UCMSC) 治疗MS的有效性和安全性（20名受试者）。在这项为期一年的研究中，同意的受试者在7天内接受了7次静脉输注20×106UCMSC。在基线、治疗后1个月和1年评估疗效，包括磁共振成像 (MRI)、Kurtzke扩展残疾状态量表 (EDSS)、斯克里普斯神经评定量表、九孔测试、25英尺步行测试和RAND Short Form-36生活质量调查问卷。尚未报告有严重不良反应。治疗后1个月，患者病情的改善最为明显。这些结果可能表明，多发性硬化症患者接受UC-MSC输注治疗是安全的。

2020年，Petrou等人则在一项临床研究（试验登记：NCT02166021）中，评估了间充质干细胞（MSC）移植对活动性和进展性多发性硬化症患者的最佳给药方法、安全性和临床有效性。48名患者（28名男性和20名女性）在过去一年中出现临床恶化或活动的晚期证据。患者被随机分为三组，分别接受经皮腔内（IT）或静脉内（IV）注射自体间充质干细胞（1×106/kg）或假注射治疗。6个月后，MSC-IT组和MSC-IV组的一半患者再次接受间充质干细胞治疗，另一半患者接受假注射。最初接受假治疗的患者被分为两个亚组，分别接受间充质干细胞-IT或间充质干细胞-IV治疗。研究持续时间为14个月。

研究未发现严重的安全性问题。MSC-IT组和MSC-IV组治疗失败的患者明显少于假治疗组。在1年的随访中，分别有58.6%和40.6%接受间充质干细胞-IT和间充质干细胞-IV治疗的患者没有出现疾病活动迹象，而假体组只有9.7%。

间充质干细胞-IT移植在复发率、核磁共振成像中T2病变负荷的每月变化、25英尺步行测试、9孔钉测试、光学相干断层扫描、功能性核磁共振成像和认知测试等方面产生了额外的益处。进行性多发性硬化症患者对间充质干细胞治疗的耐受性良好，并能在短期内对重要终点产生有益影响，尤其是对病情活跃的患者。在一些疾病参数上，鞘内给药比静脉给药更有效。不过，这是一项二期研究，有必要在后续临床试验中继续进行。不过，与其他间充质干细胞研究一样，这项研究的结果令人充满希望。

2021年，柳叶刀神经学发表了一篇文章，主要目的为进一步的研究应该解决间充质干细胞对组织修复相关参数的影响。这项研究表明间充质干细胞在多发性硬化症中的应用有其局限性。与其他此类研究及其开展国家相比，其优势在于患者数量较多。这无疑增加了其可信度。

在大多数进行的研究中，自体造血干细胞移植的有效性被定义为无进展生存期 (PFS)。2011年，35例接受造血干细胞移植治疗的侵袭性多发性硬化症患者的临床和MRI结果。患病15年后，活动性CNS疾病患者的无进展生存率 (PFS) 为44%。具有活动性MRI病变的患者的PFS率明显更高，并且造血干细胞移植还大大减少了MRI上钆增强病变的数量和体积。不幸的是，两名患者死于移植相关并发症。

在95名不同类型的多发性硬化症患者中。造血干细胞移植后，根据临床和生活质量结果评估疗效。在长期随访（约4年）中，疾病改善或稳定的总体临床反应率为80%。在没有疾病进展的患者中，磁共振成像没有记录到活动性、新的或扩大的病变（2012年）。

2018年，Farinazzo在小鼠模型中证明，在疾病发作前预先静脉注射从脂肪干细胞 (ASC-NV) 中分离出的纳米囊泡 (NV) 可以显着降低实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 的严重程度，并减少脊髓中的炎症和脱髓鞘。治疗降低了中枢神经系统免疫细胞的活性，包括小胶质细胞和T细胞外向性的减少（Farinazzo等人，2018）。

2019年，在一项初步研究中，[NCT00273364]对110名复发缓解型多发性硬化症患者进行的造血干细胞治疗 (HSCT) 导致疾病进展时间延长。患者被随机分配接受HSCT以及环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白治疗。HSCT组中仅3名患者出现疾病进展。第一年，平均EDSS分数下降（提高）。没有死亡，也没有潜在的危及生命的事件（Burt et al. 2019）。

对患有进行性多发性硬化症的患者进行了一项研究，以确定施用源自间充质干细胞（MSC-NP）的自体神经祖细胞的长期安全性和有效性。鞘内MSC-NP治疗的安全性和有效性维持了2年，但残疾逆转的程度并未得到完全支持。针对IT-MSC-NP治疗而改变的CSF生物标志物可能反映了MS治疗反应的特定免疫调节和营养机制 (Harris et al. 2020 )。

为了检查移植后2和3年后长期免疫重建对自体造血干细胞移植 (AHSCT) 的影响，使用流式细胞仪对22名MS患者的外周血单核细胞进行了高维免疫表型分析。结果表明，AHSCT在治疗后长达3年内可诱导MS患者免疫系统的促炎和免疫调节成分发生显着的重新校准。观察到特定促炎性免疫细胞（T-helper-17 (Th17) 细胞）基线频率较高、免疫调节性CD56+自然杀伤细胞和终末分化CD8+CD28—CD57+细胞的频率和绝对计数增加。

2022年，多发性硬化症中心/神经免疫学科在另一项研究中，观察了间充质干细胞 (MSC) 移植（鞘内或静脉内）对MS患者可能的神经保护作用。脑脊液样本取自48名进行性多发性硬化症患者。观察是在第一次注射前和治疗6个月后进行的。神经丝轻链（NF-L）被证明是多发性硬化症神经变性的可靠生物标志物。与治疗前测量值相比，鞘内MSC治疗后6个月，CSF的NF-L水平显着降低 (Petrou et al. 2022 )。

与肌萎缩侧索硬化症一样，诱导多能干细胞 (iPSC) 也正在作为多发性硬化症的治疗方法进行测试。将iPSC衍生的神经细胞移植到脱髓鞘模型后，观察到活动能力显着改善，髓鞘再生能力增强。直接将体细胞重编程为诱导神经细胞，例如诱导神经干细胞（iNSC）和诱导少突胶质细胞祖细胞（iOPC），而不经过多能阶段，是移植的一种替代方法，在先天性髓鞘形成不足模型中有效。随着人们努力提高iPSC治疗的有效性并减少其潜在副作用，iPSC技术正在不断进步。这给人们带来了希望，即它们将成为使用间充质干细胞治疗多发性硬化症的替代方案。

许多利用干细胞治疗多发性硬化症的临床试验已经或正在进行中。只能介绍其中的一些。然而，在分析了目前的大部分研究后，MSC注射最常被考虑用于治疗多发性硬化症。它们的使用效果通常令人满意。尽管如此，并非所有研究都获得了所谓的终点。大多数研究人员表示需要进行后续阶段的临床试验，这应该以检查间充质干细胞的安全性和有效性为基础。

参考资料：Cecerska-Heryć, E., Pękała, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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