人类胚胎干细胞治疗自闭症：系列病例

背景：自闭症谱系障碍是一种神经发育障碍，伴有免疫系统薄弱和神经炎症。自闭症谱系障碍的病因有多种，包括遗传性疾病、环境物质/毒素、免疫系统失衡、脑炎和病毒感染。自闭症谱系障碍是一种不治之症；然而，可以通过教育和医疗干预措施来管理。

人类胚胎干细胞疗法已被证明可以改善大脑的血液灌注；因此，这种疗法可能有效提高自闭症谱系障碍患者的运动技能、社交技能和认知能力。

方法：三名患有自闭症谱系障碍的儿科患者接受了人类胚胎干细胞治疗。他们的治疗计划包括3至4个疗程（T1、T2、T3、T4），持续4至6周，每个疗程之间间隔4至8个月的间隙期。

结果：患者的眼部协调能力、书写能力、平衡能力、认知能力和言语能力得到改善，并且对噪音和气味的过敏程度降低。

结论：使用人类胚胎干细胞疗法对于自闭症谱系障碍患者可能是一种安全有效的治疗方法。需要更大样本量的研究来支持在该患者群体中使用人类胚胎干细胞疗法。

介绍

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种神经发育障碍，其特征是社交脱节、言语和非言语交流不完整、兴趣严重受限以及表现出刻板和重复的强迫行为。

目前ASD的诊断是基于第五版精神障碍诊断和统计手册( DSM-5 ) 中的修订标准。根据DSM-5 ，ASD是一种单谱障碍，包括先前在DSM第四版中描述的三种障碍—自闭症、阿斯伯格症和广泛性发育障碍，未另有说明 (PDD-NOS)。科学证据和临床实践支持这一单一谱反映了当前定义的症状学、时间进程和对该疾病治疗的反应。

ASD的病因有多种因素，包括遗传、环境、免疫缺陷、脑炎和病毒因素。研究发现mecp2基因甲基化受损和突变与ADS相关。细胞色素P450酶，特别是CYP27B1基因的遗传多态性也与ASD有关。CYP27B1基因对于维生素D的代谢至关重要，维生素D在体内神经元生长和神经发育中发挥着关键作用。据报道，自闭症谱系障碍 (ASD) 患者存在代谢延迟或维生素D缺乏的情况。其他被认为导致ASD的因素包括母体抗体转移、母体血液感染、接触重金属、产前叶酸缺乏、遗传性疾病、麻疹和电磁辐射。

自闭症谱系障碍 (ASD) 无法治愈；然而，通过改善智力、社交和身体缺陷、增强功能独立性和提高免疫力，可以实现更好的生活质量。干细胞疗法在治疗疑难杂症方面显示出前景。人们相信干细胞疗法可以减缓或阻止疾病的进展。人胚胎干细胞 (hESC) 具有多能性，可以无限增殖，并且可以分化成所有细胞类型。这为自闭症谱系障碍 (ASD) 中使用hESC疗法提供了理由。

我们已经证明，脑瘫和皮质视力障碍患者在接受胚胎干细胞治疗后有所改善。在此，我们报告胚胎干细胞治疗三名自闭症儿童的效果。

材料和方法

本研究评估了hESC治疗对三名ASD患者的效果。hESC (NTECH-2000n/nn) 根据我们在Nutech Mediworld 实验室的专有专利技术进行培养和维护（专利号WO2007/141657A PCT/1B2007年2007年12月13日发布），该技术已通过良好生产规范认证（ GTP)、良好实验室规范 (GLP) 和良好组织规范 (GTP)。该研究得到了独立机构伦理委员会（IEC）的批准，并按照“赫尔辛基宣言”规定的原则进行。hESC治疗的技术已在别处描述。

hESC治疗策略分为几个阶段。在第一阶段，T1，每天一次肌肉注射（im）0.25ml hESCs（<400万个细胞）以“启动”身体，每周两次静脉注射1mLhESCs（<1600万个细胞）以“回家” ”在所需区域，每7天通过补充途径（例如，通过硬膜外、腘窝阻滞、臂丛神经阻滞、鞘内、硬膜外导管尾部、深部脊髓肌肉）施用1至5mL hESC，将干细胞引入到中枢神经系统（CNS）（局部作用）。每周两次喷鼻，以增强大脑中hESC的吸收。间隔4至8个月后，后续阶段——T2（4-6周）、T3（4-6周）和T4（4-6周）——按照与T1相同的剂量方案进行给药。

所有患者的法定监护人在治疗前均提供了书面知情同意书。在治疗之前、期间和之后对患者的状况进行录像。在治疗开始之前进行生化和放射学研究，然后在整个治疗阶段定期进行。

案例系列

案例1：一名三岁男孩于2012年11月3日入住Nutech Mediworld，家长抱怨注意力不集中、没有目光接触、没有社交互动、拍手、无法指向物体、缺乏功能独立性、多嘴、胡言乱语、无法清晰地说话。

一岁半时，患者父母观察到他没有眼神交流，对自己的名字没有反应，也不和别人玩。他在两岁时被诊断出患有自闭症谱系障碍，从那时起，他一直在接受职业和言语治疗。

患者病史显示，他因逾期（13天）而通过下（子宫）段剖腹产术（LSCS）出生，且产程没有进展。

经调查，大脑单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 扫描显示双侧 (B/L) 额叶和B/L颞区中度至重度灌注不足。在B/L顶叶区域和B/L小脑区域观察到中度灌注不足。

从2012年11月3日到2012年12月29日，患者接受了hESC作为主要治疗，同时进行职业和物理治疗，为期八周。在第一次hESC治疗后，患者的眼神交流、社交能力等方面均有所改善。行为和说话，并能够遵循基本命令，例如“扔球”和“拿球”。张嘴和拍手的次数也减少了。

间隔四个月后，患者返回接受第二次治疗。自从他上次随访以来，他的父母报告说，他表现出寻求关注的行为、摇晃身体和发脾气。他遵循的命令较少，目光接触的时间也较短。第二次治疗后，患者的眼神交流、词汇量和社交意识都有所改善。他很顽皮，对父母产生了感情。患者的功能独立性也有所改善（例如，他开始自己穿凉鞋）。

第二次治疗后的大脑SPECT扫描显示左侧小脑区域有轻微的灌注不足。大脑和小脑区域的灌注显着改善。图1代表患者在第二次治疗之前和之后的SPECT扫描图像。

2013年10月28日，该患者接受第三次hESC治疗。治疗后，他的表情和注意力有所改善，发脾气和张嘴现象也明显减少，但仍然存在。

总体而言，经过三个治疗疗程后，患者的目光接触和注意力持续时间得到改善，并且张口次数显着减少。他能够听从指示，功能独立性有所提高，很顽皮，社会意识和对父母的情感依恋都有所提高。

病例2：一名10岁男孩，言语障碍，说话和行走不协调，智商低，认知障碍，注意力不集中，于2011年6月20日入住Nutech Mediworld。

病史显示，患者是在产钳辅助下引产的。两岁时，他出现言语迟缓、注意力不集中以及认知障碍的迹象。他的儿科神经科医生诊断他患有自闭症谱系障碍（ASD）和小儿急性发作神经精神综合征。患者还经常患有呼吸道感染。美食插入（B/L）也在五岁时发生。2007年，他患有莱姆病综合症，并接受了高压氧疗法 (HBOT) 的完整莱姆病治疗方案。他还患有重金属中毒，接受了乙二胺四乙酸（EDTA）、二巯基丙磺酸（DMPS）和HBOT治疗。

检查时，患者三头肌反射减弱，言语不清且语无伦次。他表现出感官知觉受损和强迫症（OCD）的迹象。他对噪音和气味过敏，视力弱，并且有夜惊症。

2011年6月21日对他进行了脑SPECT扫描，结果显示B/L颞区灌注中度至严重减少，B/L小脑区严重灌注不足。

在我们的机构，患者接受了hESC治疗作为主要治疗。经过四次治疗后，他的认知能力和沟通能力都有所提高。他的手眼协调能力得到了改善，言语能力也得到了改善，并且可以同时完成多项任务。他对嗅觉/听觉刺激的过敏减轻了，身体变得强壮，免疫系统也得到了改善。治疗后，2013年7月1日对他进行的SPECT扫描显示脑灌注流量正常。在大脑和小脑区域观察到的灌注程度显着降低（图2）。

案例3：一名精细运动和沟通能力受损的四岁男孩于2012年3月27日被送入 Nutech Mediworld。他在达到发育里程碑方面表现出延迟，包括言语、拍手和行为攻击。

出生前，他的母亲患有妊娠糖尿病、桥本甲状腺炎和α地中海贫血。患者已足月并正常分娩，但出生后未自发哭泣。他被诊断患有轻度自闭症谱系障碍和整体发育迟缓。

2012年3月22日对他进行了脑部SPECT成像，结果显示B/L额叶和颞叶以及B/L小脑区域分别有轻度至中度灌注不足。

该患者从2012年3月27日至2014年9月27日接受了四次hESC治疗，之后他的社交互动、目光接触、智力和运动技能都有所改善。他可以说出简短的句子并遵循命令。与之前的扫描相比，2014年1月9日的SPECT扫描显示脑灌注流量正常（图3）。

讨论

我们的三名患者的SPECT扫描显示胚胎干细胞治疗后脑血灌注显着改善。我们通过使用核成像来确定这种改善——一种用于检查器官功能和大脑血液灌注程度的测试。SPECT扫描是确定脑血流量、脑损伤和局部脑代谢的重要工具。此外，SPECT扫描对于检测大脑异常非常敏感。

这三名患有自闭症谱系障碍 (ASD) 的儿科患者在hESC治疗后表现出沟通、写作和认知技能的显着改善。我们的患者在平衡和言语方面表现出改善，不再拍手，变得更加平静，身体更加强壮。我们还观察到一名患有眼睛相关问题的患者的眼睛炎症有所减轻。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种与大脑相关的疾病，其特征是免疫系统受损。自闭症谱系障碍 (ASD) 最常见的诊断病理是中枢神经系统循环受损、大脑灌注不足以及免疫系统薄弱并伴有大脑神经炎症。也有人认为，没有可诊断原因的自闭症谱系障碍是一种遗传性疾病，因为与一般人群相比，其兄弟姐妹中的复发率很高。

没有治疗ASD的标准方法。除了教育和物理治疗干预外，该疾病还经常使用抗精神病药物、17种精神兴奋剂和抗抑郁药物进行治疗。hESC的分离在治疗各种无法治愈的疾病方面显示出了前景。最近的许多研究支持使用hESC治疗ASD。

研究还强调了间充质干细胞 (MSC) 治疗自闭症的应用，它可以从hESC中分离或产生。使用MSC治疗ASD的单一注册人体临床试验 ( NCT01343511；http://www.clinicaltrials.gov）旨在测试人脐带间充质干细胞和人脐带血单核细胞移植在中国自闭症谱系障碍患者中的​​安全性和有效性。

干细胞治疗自闭症的作用机制可能涉及纠正灌注不足和免疫调节。给予ASD患者的22个MSC会迁移到受影响的区域，并释放促进生存的生长因子和抗炎细胞因子，从而恢复可塑性。这种作用机制可能可以解释我们在研究患者中看到的sESC治疗后的改善。研究期间，我们的患者没有发现任何不良反应。

结论

我们的患者在接受胚胎干细胞治疗后，健康状况、社交技能、免疫力和认知能力均有所改善。胚胎干细胞治疗后的SPECT扫描反映了脑血流灌注的改善。这是第一项报告胚胎干细胞治疗自闭症中可能发挥的潜在作用的研究。对更大样本患者的研究可能为更有效地使用hESC提供更好的证据。

参考资料：Shroff G. Human Embryonic Stem Cells in the Treatment of Autism: A Case Series. Innov Clin Neurosci. 2017 Apr 1;14(3-4):12-16. PMID: 28584692; PMCID: PMC5451033.

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