调整期望：对干细胞治疗自闭症现状的思考

自闭症谱系障碍（ASD）是一种遗传和表型异质性疾病，每36个儿童中就有1个患儿。

由于其异质性，人们对自闭症的病因仍然知之甚少，目前科学研究的重点是早期识别生物行为标记，以预测诊断年龄。早期诊断对及时实施循证干预措施具有积极意义，从而取得更好的疗效。

在复杂的ASD干预领域中，有些干预措施是以证据为基础的，而有些干预措施（a）是在没有科学依据的情况下提出的，或者（b）尚未完成从基础研究到大规模临床应用的必要步骤，但已转入临床实践。关于选项b，

近年来，我们看到越来越多的机构向家庭提出用各种来源的干细胞治疗自闭症，令人担忧。这种潜在的治疗建议令人担忧的一面是，接受这种治疗的儿童有望获得显著的临床改善。

这些机构通常位于医疗水平较低的国家，它们提出的不是研究试验，而是将干细胞作为一种已被基础研究验证的治疗方案。然而，迄今为止，我们能说干细胞的使用是一种循证治疗吗？

生物医学研究的主要步骤

生物医学研究分为几个步骤，包括基础研究和转化研究。基础研究侧重于了解生物和生理机制，转化研究则旨在将基础研究中获得的知识转化为实际应用，如新的疗法、医疗设备或预防策略。从基础研究到转化研究的主要步骤包括：

• (a) 确定科学发现（基础研究可能导致发现新的生物机制或了解疾病是如何发展的）；
• (b) 制定治疗策略[科学发现可用于制定治疗策略，如新的药物分子、基因疗法或医疗器械；
• (c) 体外和体内评估在实验室内对新的治疗策略进行体外和体内（动物）测试，以评估其疗效和安全性；
• (d) 临床试验（如果新的治疗策略在体外和体内试验中表现良好，则可提交在人类志愿者身上进行的临床试验）；
• (e) 监管授权（成功通过临床试验阶段后，新的治疗策略可获得监管机构的授权，作为医疗手段在市场上销售和使用）；
• (f) 临床应用（新的治疗策略可用于临床实践，治疗特定疾病患者）；
• (g) 监测和改进（临床应用后，对新的治疗策略进行监测，以评估其长期疗效和安全性，并作出任何改进）。

可以认为，生物医学研究的这些主要步骤是经验支持疗法（ESTs）产生的科学背景。EST是通过严格的科学研究和对照研究证明有效的治疗方法。这意味着，这些疗法得到了实证数据的支持，表明其在治疗特定疾病方面优于安慰剂或替代疗法。

顺便提一下，要被归类为EST，一种治疗方法必须经过大量随机对照临床研究，并持续证明其疗效。这些研究必须采用严格的科学方法进行，并在同行评审期刊上发表。EST通常被推荐为治疗特定疾病的一线疗法。这意味着，当临床医生必须为患者选择治疗方法时，他们应首先考虑ESTs，因为ESTs 有坚实的经验支持基础。虽然EST为治疗选择提供了重要指导，但这并不意味着所有患者都应接受相同的治疗。临床医生还应考虑患者的个体需求，并相应地调整治疗方法。

对干细胞治疗自闭症现状的思考

专家意见

迄今为止，使用干细胞治疗ASD的研究正处于临床试验阶段，其结果虽然在安全性方面可能令人鼓舞，但还不足以允许其临床应用。

事实上，安全性应该通过开放标签的 I/II 期试验来确定，目前这种试验很少。大多数已发表的研究没有标准化和共享的评估方案；没有描述标准化的治疗方法；并且样本量较小。任何终点均不存在稳健且显着的临床差异。

例如，在方法论上进行良好的研究中，Chez研究采用安慰剂对照、交叉设计，涉及29名2.4岁至6.8岁的儿童，报告称任何行为测试都没有显着变化（包括词汇测试、认知评估、社交和沟通评估）贯穿整个49周的研究。相比之下，道森等人的研究是一项对25名年龄相仿的儿童进行的开放标签研究，结果显示他们在社交、沟通、适应行为和眼球追踪方面有显着改善。这些效果在6个月时观察到，并在12个月的研究期间保持稳定。

然而，正如Price所指出的，这两项研究之间的主要区别在于安慰剂对照设计与开放标签设计的使用。还值得注意的是，道森研究中观察到的改善与在瑞典年龄相仿队列的对照患者中观察到的改善一致，这表明它们可能归因于该疾病的自然病程。

迄今为止，这些规模相对较大、设计良好的研究几乎没有为脐带血单核细胞 (CBMC) 在自闭症谱系障碍 (ASD) 中的治疗应用提供支持。此外，尚无关于治疗中长期效果的可靠数据，并且如上所述，自闭症谱系障碍儿童接受干细胞治疗的安全性和可行性尚未得到充分证实。

关于干细胞治疗自闭症的科学依据很少。事实上，

• (a) 自闭症谱系障碍不是一种神经退行性疾病（有关干细胞在自闭症谱系障碍治疗中的功效的科学原理有限的主要原因之一是自闭症谱系障碍不是一种神经退行性疾病。神经退行性疾病涉及特定大脑的进行性退化细胞，例如在阿尔茨海默病或帕金森病等疾病中。在这些情况下，干细胞可以用来替代受损或死亡的细胞。另一方面，自闭症谱系障碍涉及许多基因和不同大脑区域的复杂相互作用。没有在自闭症谱系障碍 (ASD) 治疗中需要更换的特定类型的细胞）；
• (b) 自闭症谱系障碍存在很大的个体差异（用干细胞治疗自闭症谱系障碍的另一个挑战是自闭症患者之间存在相当大的差异。每个自闭症谱系障碍患者都有独特的症状，因此很难确定一种适用于自闭症谱系障碍的统一治疗方法每个人。这意味着即使开发出有效的干细胞疗法，它也可能不适用于所有自闭症患者）；
• (c) 关键发育期未知（一些基于干细胞的治疗在发育关键期进行时会取得成功。然而，干细胞干预对自闭症谱系障碍有效的确切时间仍然未知。自闭症谱系障碍是一种复杂的疾病在怀孕期间开始出现并持续到生命早期的病症。确定进行干细胞治疗的最佳时机具有挑战性）；
• (d) 临床证据有限（大多数基于干细胞的ASD疗法仍处于临床前或早期研究阶段。证明这些疗法在 ASD 背景下的有效性和安全性的强有力的临床证据有限。临床数据是干细胞治疗自闭症仍被认为是实验性的主要原因之一）。

此外，在没有清髓性预处理的情况下，自体或同种异体脐带血细胞的移植预计很少或没有植入。作为在自闭症治疗中使用干细胞的基本原理，一些研究报告了所谓的免疫脑轴，尽管正确地指出，迄今为止已发表的研究尚未对患者进行分层来测试其效果。对自闭症谱系障碍（ASD）+免疫功能障碍患者的干预。此外，脐带血细胞形成神经细胞（其功能在ASD中可能发生改变）的能力可能取决于许多因素，例如使用的干细胞类型、给药方法和细胞环境。

迄今为止，尽管我们有一些有趣的发现表明对神经系统疾病有积极作用，例如释放生长因子或支持受损脑组织的再生和修复，但人们对干细胞的分子作用机制知之甚少。此外，由于不同形式的自闭症谱系障碍与不同细胞类型的改变相关，因此一刀切的方法可能不仅不可取，甚至有害。作为一种可能对接受此类移植的个人造成严重伤害的医疗产品，监管机构应在缺乏确凿证据的情况下继续监测干细胞治疗的营销和商业化。如果不遵守之前的步骤，因此在没有指南和可靠且可靠的风险信息的情况下，将干细胞移植过渡到临床应用可能会伤害儿童及其家庭。

首先，根据美国食品和药物管理局指南、干细胞研究和临床转化ISSCR指南以及人类干细胞标准，没有足够的临床证据支持扩大中等规模患者群体获得这种治疗的机会用于研究。使用脐带血衍生产品治疗ASD的注册临床试验很少。

其次，允许向家庭推销此类治疗方法是不道德且不成熟的。

第三，家庭应该明白，在某些情况下，利益冲突可能涉及大学、商业实体和研究人员。

虽然在基础和应用转化研究中使用患者来源的（诱导多能）干细胞是基于深刻的科学假设和证据，但在本文中，我们呼吁各机构对脐带血来源的干细胞治疗进行更强有力的监管控制，旨在保护一些最脆弱社区的健康和福祉。

我们的简短论文旨在促进对干细胞使用的高水平研究，而不是消除它。然而，从研究结果（尽管令人鼓舞）到大规模临床应用的转变需要大样本的重复科学证据和更大规模的安慰剂对照双盲试验以及我们尚未进行的详尽调查。

我们认为，要继续朝着这个治疗方向发展，应该进行临床前研究，以改善患者分层、生物标志物、明确的作用模式以及治疗细胞本身的制备和鉴定。

参考资料：Narzisi A, Halladay A, Masi G, Novarino G and Lord C (2023) Tempering expectations: considerations on the current state of stem cells therapy for autism treatment. Front. Psychiatry 14:1287879. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1287879

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。