《科学报告》：干细胞治疗原发性干燥综合征患者的临床研究报告

近日，中国淮安市徐州医科大学附属淮安医院在《科学报告》期刊发表了一项干细胞治疗原发性干燥综合征患者的临床案例报告。该试验的目的是临床评估脂肪组织干细胞（ADSC）治疗原发性干燥综合征（pSS）的效果和安全性。在这项的试验中，临床报告表明干细胞疗法可以在短时间内缓解口腔和眼睛的干燥，并且有可能改善pSS的主观和全身综合征。

什么是干燥综合征

干燥综合征（SS）是一种全身性自身免疫性慢性疾病，以唾液腺、泪腺等外分泌腺功能明显障碍为特征，表现为持续性口眼干燥。在中国等一些地区，患病率高达5.6%，由于与荷尔蒙变化有关，女性与男性的比例为9:1。SS过程还可以扩展到其他几个器官和组织，包括肺、肾、血管、皮肤和神经系统，这可能会损害患者的生活质量。

pSS发生在没有相关的系统性自身免疫性疾病的情况下，而继发性SS (sSS) 则继发于其他自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、间质性肺病或间质性肾炎。一般来说，sSS是一种伴随疾病，而主要的自身免疫性疾病是治疗决策的决定因素。因此，本试验的重点是pSS的治疗结果。

pSS的临床表现非常多样化，其病因尚未完全阐明。动物模型中外分泌腺出现大量淋巴细胞浸润和多种细胞因子表达。因此，主要治疗仅限于缓解症状和预防并发症。全身治疗通常无效并且可能导致严重的副作用。在最近的报告中，针对B细胞和T细胞的不同单克隆抗体的特性已得到广泛研究。然而，据报道，这些市售药物可能会诱发淋巴瘤-胃肠道症状或心血管和肺部副作用。因此，某些患者禁用它们。尽管有多种方法，但尚未建立黄金标准，需要新颖、经过充分研究和适当的方法。

近几十年来，各种基于动物和临床的方法已成为新型治疗方法，有证据表明ADSC移植可能有益于治疗自身免疫性疾病。ADSCs是分化的间充质干细胞，具有很强的多谱系增殖、抗炎、免疫调节和自我更新的能力。一些研究表明，ADSC可能代表系统性红斑狼疮和系统性硬化症患者的替代治疗选择。ADSC可能是最有前途的细胞类型，因为它们是从相对少量的脂肪组织中培养出来的，并且可以很好地控制给药次数。

在此背景下，本试验的主要目的是通过评估主观症状、临床和实验室结果来评估ADSC对pSS患者的安全性和潜在疗效。

方法：本研究方案经徐州医科大学附属淮安医院伦理委员会批准（机构批准号：HEYLL2020325）。已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2000033420，http://www.chictr.org.cn/，首次注册日期：2020年5月31日）。在治疗前向每位受试者提供书面知情同意书。

在这项为期6个月的随机、三盲、安慰剂对照临床试验中，pSS患者被随机分为两组。获得人口统计学特征和临床检查后，ADSCs组（n=35）患者在双侧腺体局部注射ADSCs，另一组（n=39）患者在三个时间点使用安慰剂溶液。对患者进行1、3和6个月的随访。每次就诊时，都会对临床和实验室结果以及主观症状进行研究。共有74名符合纳入标准的受试者被分为两组，最终64名受试者（86.5%）完成了治疗和随访评估。

概述结果

3个月后唾液、泪腺分泌明显改善（P<0.05）。ADSC治疗后，从基线到随访的组间比较发现，欧洲抗风湿干燥综合征联盟疾病活动指数（ESSDAI）有很大改善（P<0.05）。随访期间两组欧洲风湿病协会联盟SS患者报告指数（ESSPRI）也存在显着性差异（P<0.05）。部分随访时间点两组间IgG、IgM、C3、C4和ESR均显着降低（P<0.05）。在我们的试验中，ADSCs疗法可以在短时间内缓解口腔和眼睛的干燥，并且有可能改善pSS的主观和全身综合征。

详细结果

本研究是一项为期6个月的随机、三盲、安慰剂对照临床试验。2021年8月至2022年9月，本试验共筛选了97名受试者。符合纳入标准的74名受试者被分为两组。退出试验的受试者有10名，最终共有64名受试者（94.1%，年龄35至74岁，男性16名，女性48名）完成治疗和随访评估（图1）。

表1概述了基线的人口统计和健康状况信息。同时进行临床评估并记录pSS患者的病史（表2）。安慰剂组和ADSC组之间的基线特征没有显着差异 ( P>0.05)。

临床检查时，两组基线和1个月比较显示唾液测定和Schirmer I试验无显着差异（P>0.05）。但3个月后，两组UWS和SWS差异有统计学意义（P<0.05）。此外，6个月时ADSC组UWS有所下降，但与安慰剂组相比未显示出显着差异（P>0.05）。ADSCs组泪道和LF的平均条带湿度显着较高（P<0.05）。ADSCs对泪腺的治疗效果可能具有更长的持续时间（图3）。

两组基线比较显示ESSDAI存在显着差异。尽管如此，我们还发现从基线到随访的组间比较有很大改善（P<0.05）。在这项试验中，关节、皮肤和肌肉领域是导致ESSDAI评分下降的主要原因。同时，比较ESSPRI的结局，两组随访结果存在显着性差异（P<0.05）（图4）。

另外，免疫学指标的实验室检查变化见表3。各时间点IgA水平均无显着差异（P>0.05）。两组间IgG、IgM、C3、C4、ESR均有降低（P<0.05）。值得注意的是，并非所有变化在每个时间点都达到统计显着性。

讨论

这是一项三盲临床试验，旨在探讨脂肪间充质干细胞治疗原发性干燥综合征患者的效果。

总的来说，我们的研究结果表明脂肪间充质干细胞在一定程度上改善了干燥综合征的客观和主观的症状。唾液腺和泪腺功能障碍在短时间内得到明显改善。ADSCs治疗后免疫学和炎症指标水平降低。临床研究表明间充质干细胞（MSC）移植是治疗原发性干燥综合征的有效方法，可改善唾液腺病理和外分泌功能。他们提供了一种新的MSC治疗机制，并且ADSC移植可以显着抑制自身免疫进展，为间充质干细胞治疗干燥综合征提供了全新的视角。

最近，ADSC疗法在自主免疫疾病中的积极作用已被证实。萨拉等人报道，ADSCs可以成功地适应培养，并且其免疫生物学调节功能在体外保持完整。他们没有发现pSS和ADSC之间有任何显着的功能差异，这表明ADSC可能直接促进自身免疫调节。根据Julien等人的一项临床试验。显示静脉ADSC治疗膝骨关节炎的效果有所改善，在随访期间未检测到毒性、输注或过敏反应。

为了更全面地评估疗效，我们选择了ESSDAI和ESSDAI作为主观症状和系统特征的指数，这两个指数显示是有效和敏感的测量指标。此外，值得强调的是，在本研究中，各种免疫学指标与主观指标是一致的。它们之间的关联可以解释为炎症反应在疾病机制中起着主导作用。也就是说，ADSCs可以在一定程度上通过调节淋巴细胞的增殖来改善全身症状和主观症状。在这方面，有证据表明ADSCs可减轻SS后的全身炎症反应和器官损伤。

该试验的优点之一是采用了非常严格的纳入标准，并确定了对pSS临床试验设计至关重要的活性水平。在较长的随访期内重复进行临床和实验室评估，使检测治疗结果的变化成为可能。

结论

在我们的试验中，脂肪间充质干细胞疗法可在短时间内缓解口腔和眼部干燥，并有可能改善原发性干燥综合征的主观和全身综合征。

参考资料：Li, F., Lu, J., Shi, X. et al. Effect of adipose tissue-derived stem cells therapy on clinical response in patients with primary Sjogren’s syndrome. Sci Rep 13, 13521 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40802-5

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