干细胞治疗难治性妇科疾病的临床研究进展

迄今为止，已有大量干细胞临床试验和研究正在进行，并发表了有关不同健康状况和疾病的文章，例如创伤性脑损伤和各种其他神经系统疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病，中风、学习缺陷、脊髓损伤、牙齿缺失、肌萎缩侧索硬化症、肌营养不良症、心肌梗塞、糖尿病、不同癌症、克罗恩病、骨关节炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、失明、耳聋、肌营养不良症等。

近期，《个性化医学杂志》发表了一篇《干细胞治疗难治性妇科疾病的临床研究进展》的文章。

在这篇综述文章中，我们将探讨间充质干细胞在妇科各种病症和疾病中的再生、免疫调节、镇痛和抗炎作用，例如不孕症、阿什曼综合征、硬化性苔藓、多囊卵巢综合征、卵巢早衰、更年期泌尿生殖综合征和直肠阴道瘘。目的是评估它们在未来解决这些特定病症和疾病方面的治疗潜力。

间充质干细胞的再生、免疫调节、抗炎和抗菌作用

间充质干细胞是成体干细胞，存在于几乎所有组织中。它们具有巨大的组织再生潜力。除了高增殖潜力和再生作用之外，间充质干细胞还是对组织的多种其他作用的来源，包括生长支持、自我更新、免疫调节作用和旁分泌信号传导作用。最近的研究表明，根据其所处的细胞间环境，间充质干细胞抗炎细胞因子（IL-2、IL-4、IL-10和TGF-β）的分泌增加，并且促细胞因子减少。炎症细胞因子（IL-1、IL-6、IL-17和 TNF-α）。在高浓度TNF-α和IFN-γ的促炎环境中，MSC分泌抗炎介质，成为所谓的MSC-2，可以抑制树突状细胞、T和B淋巴细胞以及NK细胞的活化。

MSCs可以抑制NK细胞的活化和增殖，从而阻止细胞毒性免疫反应，而在获得性免疫防御中，它们可以抑制B淋巴细胞的增殖和T淋巴细胞的分化。β、bFGF、HGF、IL-6、SDF-1、M-CSF、VEGF、PIGF和MCP-1。一般来说，间充质干细胞还具有抗菌或抗炎活性。MSC响应脂多糖分泌抗菌因子lipocalin-2和吲哚胺2,3-双加氧酶 (IDO)，而未刺激的MSC已被证明可通过分泌抗菌素肽LL-37抑制革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的生长。干扰细菌细胞膜的形成。MSC从脐带和骨髓分泌β-防御素-2和LL-37，这证实了它们的抗菌作用以及LL37的趋化、免疫调节、血管生成、修复和抗凋亡作用。

干细胞治疗不孕症的临床案例

不孕症是世界上最常见的妇科疾病之一。如果女性年龄超过35岁，则在正常性交6个月后无法怀孕；如果女性年龄小于35岁，则在正常性交12个月后无法怀孕。

不孕不育症大约有三分之一是由女性因素造成，女性和男性因素共同造成的情况约占三分之一。其他病例要么病因不明，要么是由男女双方因素共同导致。

不孕症通常是由遗传因素或不健康的生活方式引起的，已经成为全球关注的问题。

男性不育的主要原因包括精子发生障碍和精子质量异常。而女性不孕原因主要是骨盆或腹股沟手术、卵泡发育障碍、排卵障碍、卵巢功能障碍、输卵管受损或输卵管阻塞等。

近期，广西桂平市人民医院发表了一项《自体月经血来源的干细胞治疗宫腔粘连性不孕症的临床应用研究》，该发表在实用妇科内分泌电子杂志上。

目的：探讨自体月经血来源的干细胞治疗宫腔粘连性不孕症的应用效果。

方法：选取54例宫腔粘连性不孕症患者，均采用自体月经血来源的干细胞移植联合胚胎移植治疗。对比患者治疗前后各项指标变化及治疗后妊娠情况。

结果：与治疗前比，治疗后患者月经期更长，月经周期更短，月经失血图评分更高，子宫内膜更厚，内膜形态A+B型占比升高，累及宫腔范围、月经类型、粘连类型及美国生育协会总分均更低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。54例患者治疗后临床妊娠率为46.30％。

结论：自体月经血来源的干细胞移植联合胚胎移植治疗宫腔粘连性不孕症能够有效缓解宫腔粘连程度，改善月经情况，促进子宫内膜恢复，有助于成功妊娠。

干细胞治疗阿谢曼综合症 (AS)的临床案例

阿谢曼综合症通常是一种与创伤有关的疾病。当子宫内膜基底层因物理创伤或扩张和刮宫术而受损时，就会发生这种情况。这些情况会引发炎症，导致从空腔的一侧到另一侧形成粘合带。随后是细胞外基质和纤维胶原的不受控制的沉积。

2021，浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇产科辅助生殖科张等人提供的研究中，选择了17名患有Asherman综合征的女性，作者尝试通过胶原支架/脐带间充质干细胞（CS/UC-MSC）移植来再生子宫内膜组织并提高怀孕机会，看看这种疗法是否可以帮助那些传统方法没有效果的人。（该论文发表在干细胞研究与治疗杂志上）

移植后，12例患者子宫内膜厚度超过5.5毫米，其中6例患者子宫内膜超过6毫米。17名患者中有15名接受了22次冻融胚胎移植 (FET)。其中3人怀孕，2生下婴儿，没有任何并发症和出生缺陷，1人在25周以上流产。此外，其中一名未接受FET的女性自然怀孕并生下了健康的婴儿。作者还检查了子宫内膜微血管密度 (MVD) 因子和Ki67、ERα（雌激素受体α）和PR（孕激素受体），这些因子均有所增加。所有数据均表明干细胞疗法可以增加子宫内膜的血管生成、增殖和分化。

在Hailan Ma等人的论文中，作者评估了间充质干细胞宫内移植对难治性Asherman综合征患者子宫内膜厚度和妊娠结局的影响。这项研究包括12名20至40岁不孕女性，她们对传统治疗有抵抗力。从经血中成功分离并扩增自体男性间充质干细胞，并将其移植到每位患者的子宫中，然后进行激素刺激。移植14天后经阴道超声检查，子宫内膜厚度有所改善：3.9±0.9至7.5±0.6毫米（p<0.001）。五名患者成功怀孕，四名患者在胚胎移植后怀孕，一名患者自然受孕。

干细胞治疗多囊卵巢综合症 (PCOS)

PCOS的主要特征是少排卵或无排卵、临床或生化雄激素过多症以及超声检测到的多囊卵巢形态。根据鹿特丹标准，如果满足三个标准中的两个，则PCOS的诊断即可成立，并确认排除先天性肾上腺增生、下丘脑-垂体疾病、雄激素分泌肿瘤和库欣综合征等鉴别诊断条件。患有PCOS的女性患心血管疾病、2型糖尿病、肥胖和葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征等多种疾病的风险较高。

该病的确切病因尚不清楚，但研究表明，低度慢性炎症和氧化应激参与了PCOS的发病机制。

此前，芝加哥大学研究者就发现间充质干细胞（MSC）能通过分泌因子来逆转PCOS的进程，但彼时的他们并未弄清其中机制，如今研究者终于发现：间充质干细胞衍生细胞外囊泡（此处主要指代外泌体）可能是治疗的“主攻手”，它能调节雄激素产生并恢复生育能力的主要分子，改善卵巢功能，有望成为PCOS患者的治疗新选择。

干细胞治疗原发性卵巢功能不全 (POI)的临床案例

原发性卵巢功能不全或卵巢早衰是一种月经周期和卵巢紊乱，表现为卵巢功能下降导致的过早绝经，尽管它与更年期不同，因为一些女性仍然有偶尔的月经，甚至很少怀孕。POI多见于40岁以下的女性，总共影响世界女性人口的约1%。

诊断所需的标准是月经周期紊乱，如闭经或月经稀发，以及间隔4周连续两次测量FSH值升高。POI患者可能会出现继发性闭经或月经稀发，以及盗汗、潮热等雌激素缺乏症状。此外，雌激素缺乏会导致阴道萎缩，患者可能会出现性交困难。此外，睡眠障碍、情绪变化、脑雾、性欲降低和注意力不集中也经常出现。POI的两个主要机制是卵泡耗竭和卵泡功能障碍。

在过去的十年中，有许多类型的研究正在进行中，利用间充质干细胞治疗卵巢早衰，并取得了可喜的结果。移植后，间充质干细胞通过一个称为“归巢”的过程迁移到卵巢，它们的细胞因子可以阻止炎症并促进受损组织的增殖。这一过程代表了间充质干细胞作为治疗剂的主要执行途径之一，包括抗炎和免疫调节。间充质干细胞控制和下调炎症的能力直接影响这种病症的病因。

相关阅读：美国伊利诺伊大学芝加哥分校：间充质干细胞疗法成为治疗卵巢早衰的新方法

Gabr等人对30名患有POI的女性进行了一项研究。给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），然后分离自体BM-MSC，在腹腔镜引导下注射到卵巢动脉和卵巢组织中。注射4周后，共有86.7%的POI女性出现FSH水平下降，而雌激素和AMH水平上升。18名患者 (60%) 观察到排卵，卵子大小为12-20毫米。一名患者自然怀孕，三名患者接受了体外受精周期。

此外，王等人研究表明，MSC产生高水平的成纤维细胞生长因子2，可增强细胞存活、增殖和修复组织损伤的功能。他们的结论是，间充质干细胞可以修复卵巢损伤，改善卵巢功能，并刺激再生。

干细胞治疗更年期泌尿生殖系统综合症 (GSM)

泌尿生殖系统萎缩，以前称为外阴阴道萎缩（VVA）或泌尿生殖系统萎缩，现在称为更年期泌尿生殖综合征（GSM），是一种以缺乏雌激素为特征的综合征，因此会出现阴道干燥、性交疼痛，通常是外阴阴道炎（VV）、膀胱炎、泌尿生殖系统疾病。失禁、烧灼感、瘙痒、淋漓、敏感性降低等。阴道微生物群对于女性妇科和生殖健康非常重要，并通过防止病原微生物（包括性传播和尿路感染因子）定植发挥作用。

迄今为止，针对GSM的治疗方法有很多，但没有一种是完全令人满意且持久的。由于这些原因，最近的研究探索了使用更具体的非激素替代疗法来治疗阴道萎缩。除了这些新型替代药物外，间充质干细胞还具有抗炎和再生作用。

卡萨罗蒂等人连续三年对35名42-6岁患者进行了病例系列研究。患者的主要纳入标准是（a）绝经至少四年，（b）从未接受过激素替代疗法（HRT）或局部雌激素，（c）有严重的GSM症状，以及（d）有至少四种以下症状——阴道干燥、性交困难、复发性膀胱炎、膀胱刺痛性里急后重和任何程度的尿失禁。（来源：欧洲医学评论药学科学）

在应用AD-MSC之前，57%的患者描述其症状为严重，43%的患者描述为中度。治疗六个月后，54%的人有轻微症状，其余的人（46%）没有任何症状，这是一个令人惊讶的结果。在接下来的两年里，这是一个非常漫长而令人满意的时期，只有三名患者描述了轻微的症状，其余的都保持无症状。

与迄今为止可用的所有其他疗法（例如激光疗法、射频、磁刺激、局部雌激素疗法等）相比，GSM治疗的这些结果使MSC成为最持久的疗法，并且由于没有描述任何副作用，也完全安全。

干细胞治疗硬化性苔藓 (LS)的临床案例

硬化性地衣是一种慢性疾病，其病因可能是自身免疫性疾病。临床上表现为一种慢性炎症性皮肤病。如果不治疗，LS可能会导致肛门生殖器区域更大程度的疤痕形成和更高的癌症风险。

特德斯科等人发表了一项针对40名患者的研究，使用1:1的分配比例和计算机生成的随机数将其随机分为两组表。纳入标准为年龄超过18岁、组织病理学诊断为硬化性苔藓、一般状况良好、且先前治疗已证明失败。所有患者（AD-SFV和AD-SFV加 PRP）均经历了症状减轻和弹性改善，受影响的皮肤和粘膜的水化和萎缩。共有13名患者报告进行性症状减轻直至消失；23名患者症状明显改善；4名患者没有表现出任何变化，有趣的是，两名患者还转诊至白色病变（低色素区域）的减少。总体而言，AD-SVF和AD-SVF加患者的单独评估表明平均临床评分没有统计学差异。

干细胞治疗直肠阴道瘘

直肠阴道瘘是直肠和阴道之间的异常连接。它们可以是先天性的，也可以是后天性的——通常是在阴道分娩期间或之后、脓肿、各种感染、恶性肿瘤和炎症性肠病，如慢性病和溃疡性结肠炎。直肠阴道瘘的治疗具有挑战性，而且常常不成功。尽管生物治疗和手术相结合仍无法实现完全闭合的患者的治疗仍然没有明确的定义。这些患者可能受益于创新的治疗方法，例如间充质基质细胞（MSC）。

在15名克罗恩病肛周瘘患者的病例系列中，单次注射后，MFAT被证明是有效的。患者接受单次局部注射MFAT治疗。六周后，10名患者表现出完全的临床和仪器缓解，4名患者略有改善，只有1名患者没有改善。

干细胞在医学领域的潜力是极其积极的（下图）。通过再生、分化、免疫调节、血管生成、抗氧化、抗凋亡等机制，它们带来了新的治疗模式并成功治疗了许多疑难疾病。特别是在妇科领域，这些病症的例子包括不孕症、多囊卵巢综合征、阿谢曼综合征、GSM、直肠阴道瘘、硬化性苔藓和卵巢早衰。

此外，使用含有MSC的MFAT结合外科手术治疗与Chron病相关的直肠阴道瘘 (RVF)，对于这种微妙、复杂且迄今为止非常困难的医疗状况来说是一种很有前途的方法，解决起来往往效果很差。上述病症管理起来很复杂，并且严重影响患者的生活质量，这一事实强调了这项研究的临床重要性及其对现代医学的影响。

结论

总之，最近的研究揭示了干细胞在治疗各种妇科疾病方面的巨大医学潜力。动物模型和人体临床试验的广泛研究结果表明，间充质干细胞的使用是安全的，具有长期且有希望的结果，并提供多种再生、血管生成、免疫调节、镇痛和止痛作用。抗菌（抗炎）作用。

干细胞（特别是间充质干细胞）在妇科和医学领域的应用总体上非常有前景，因为它们高效、安全，并且可以在众多具有挑战性的病例和复杂疾病中广泛应用，迄今为止，没有得到成功和持久的治疗。未来的研究需要确定它们对人体影响的确切方式、所需类型和数量的标准化，并促进所有人的获取和应用。

参考资料：Erceg Ivkošić I, Fureš R, Ćosić V, Mikelin N, Bulić L, Dobranić D, Brlek P, Primorac D. Unlocking the Potential of Mesenchymal Stem Cells in Gynecology: Where Are We Now? J Pers Med. 2023 Aug 13;13(8):1253. doi: 10.3390/jpm13081253. PMID: 37623503; PMCID: PMC10455325.

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