干细胞治疗6大自身免疫性皮肤病的临床研究进展

间充质干细胞（MSC）是一种源于中胚层多能干细胞，具有易增殖、特异性多向分化和免疫调节等独特的特点，且来源广泛，可从多种组织中分离获得。

近年来，研究表明间充质干细胞在自身免疫学特征上表现低免疫原性，主要体现在MSC几乎不表达主要组织相容性复合体(MHC)I类分子，以及仅表达可以忽略的MHc一Ⅱ类分子和其他共刺激因子，因此不会激活异基因活化的免疫细胞(T、B淋巴细胞)。

除此之外，间充质干细胞还可在参与免疫的过程中， 通过“免疫豁免”逃避宿主免疫应答反应，表现为MSC影响抗原递呈细胞成熟、活化和递呈，抑制免疫应答启动，即各类免疫细胞(包括T细胞、B细胞、NK细胞、Treg细胞等)的增殖、活化受到抑制。另外，Msc的增殖分化等潜能不受低温影响，便于储存和研究。作为“种子细胞”的Msc正是凭借其自身特点和独特功能，在自身免疫相关疾病、组织损伤修复、移植物抗宿主病等应用中显示良好的疗效。

本文就间充质干细胞在多种皮肤疾病(包括白癜风、特应性皮炎、银屑病、及大疱性表皮松解症)及伴有皮肤表现的系统性疾病(如系统性硬化症和系统性红斑狼疮) 的应用治疗和可能的作用机制进行综述，为这些相关皮肤病的诊治提出一个新方向。

干细胞治疗自身免疫性皮肤病的相关研究进展

01干细胞治疗白癜风的研究进展

白癜风是一种以黑色素细胞缺乏或功能障碍引 起的色素脱失性皮肤黏膜疾病，其中自身免疫、氧化应激以及遗传因素等多种因素在疾病的发生发展中起重要作用。

最近有学者研究证明窄谱中波紫外线(NB—UVB)联合MSC移植治疗可改善白癜风小鼠模型，并提出其可能是通过抑制内质网应激和调节Ca2+稳态从而发挥作用。所有白癜风皮损周围均有CD8+T细胞浸润，zhou等发现与CD8+T细胞共培养的真皮Msc可通过抑制cD8+T细胞增殖、诱导其凋亡，并调节其细胞因子/趋化因子产生从而降低皮损炎症反应。

2022年，《中国医疗美容》期刊发表了一篇《干细胞移植术联合308nm准分子光治疗白癜风56例的临床疗效观察》的文章，目的：探讨干细胞移植术联合308nm准分子光治疗白癜风的临床应用效果，分析其临床应用价值。

方法：选取2019年1月～2020年12月至我院就诊的稳定期白癜风患者56例为研究对象，对其进行干细胞移植术联合308nm准分子光治疗，观察其治疗效果、不良反应的发生率及患者满意度。

结果：在结束治疗的6个月后，56例患者中，痊愈患者38例，占比为67.85％；显效11例，占比为19.64％；有效4例，占比为7.14％；无效3例，占比为5.35％，总治疗有效率为94.64％。在此期间，56例患者中出现皮肤瘙痒1例，不良反应发生率为1.7％；在随访的最后一天，对所有患者发放治疗疗效满意度的调查问卷，100分28例，95分21例，90分5例，低于90分2例，治疗满意度为96.42％。

结论：对白癜风患者进行干细胞移植术联合308nm准分子光治疗，其治疗效果明显，不良反应发生率较低，值得临床推广。提示干细胞移植在白癜风治疗中可作为一种潜在的方向。

02干细胞治疗特应性皮炎的研究进展

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种特发性炎症性疾病，与遗传过敏素质有关，以瘙痒性湿疹皮损、皮肤屏障功能受损、Th2型免疫过度激活为特征，经常伴有血清免疫球蛋白E(IgE)水平升高。

近年有研究提出Msc提取物可显著减轻皮炎，降低AD促炎因子水平，包括IFN-y、IL-17、IL-4和IL-13，即通过促进免疫抑制和减少T细胞反应缓解AD症状。

脐带血MSC治疗中重度AD患者的有效性和安全性在临床试验 (I/IIa期)中得到证实，临床症状评分、血清IgE水平以及嗜酸性粒细胞计数均降低。抗特应性作用表现为：MSC不仅可降低巨噬细胞炎症蛋白-2 (MIP-2) 水平，调节miR一122a—SOCSl轴表达，进而减少趋化因子CXCLl3的分泌，还可调控Thl/Th2表达，减轻AD相关临床症状。此外，Msc可以通过调节环加氧酶2(COx一2)信号通路的方式，影响AD患者体内B淋巴细胞的增殖、成熟进而缓解症状。

03干细胞治疗银屑病的研究进展

银屑病是一种T淋巴细胞亚群介导的慢性自身免疫性炎症性皮肤病，主要累及皮肤和(或) 关节，其特征是角化细胞过度增殖、真皮血管增殖和扩张以及炎症细胞浸润表皮或真皮。

基于咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型研究表明，注射人羊膜Msc可明显抑制体内促炎因子的表达以及降低T淋巴细胞的增殖，对银屑病样皮炎起到治疗作用。

近日，国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了中南大学湘雅医院等机构完成的一项1/2a期单臂临床试验结果，该临床试验旨在初步评估人脐带间充质干细胞治疗银屑病的安全性与有效性。据悉，该临床试验结果是全球范围内该领域首次发布的系统性临床试验结果，而此前均为零星的个案报道。

共有17名银屑病患者接受了脐带间充质干细胞治疗，随访6个月时，没有相关的严重不良事件发生。此外，接受治疗的患者中，47.1%的患者至少有40%的改善，35.3%的患者改善超过75%；以及17.6%的患者银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI) 改善超过90%以上。

已有研究证实银屑病患者体内异常的间充质干细胞在银屑病的发生、发展中起重要作用：

• (1)患者体内间充质干细胞分泌细胞因子功能异常，影响角质形成细胞，刺激其过度增殖并抑制其凋亡，增加糖酵解，减少细胞连接，从而导致棘层增厚，形成银屑病样皮损。
• (2)间充质干细胞不仅分化为血管内皮能力增强，还可使促血管生成细胞因子和促血管生成基因过表达，如基因PECAMl、GSl、AMOT、EcMl等。因此，推测银屑病皮损点状出血(Auspitz征)的病理机制可能与患者体内间充质干细胞相关。
• (3)银屑病间充质干细胞调节T淋巴细胞免疫能力受损，导致炎症因子异常分泌。

这为干细胞治疗银屑病提供了有力的证据支持。

04干细胞治疗系统性硬皮症的研究进展

系统性硬皮病(SSc)是 一种以局限或弥漫性胶原纤维进行性硬化为特征的全身自身免疫性疾病，可侵及皮肤和多种器官。尽管其临床具有异质性，但其共同的病理基础均为组织纤维化、血管损伤和异常炎症反应。

目前一些小规模的临床探索性研究进一步开展，zhang等人应用血浆置换联合脐带血间充质干细胞治疗系统性硬皮症患者1月后发现皮肤溃疡疼痛改善，治疗后1年，患者的改良Rodnan皮肤评分从最初20.1降至13.8。12例SSc患者皮下局部注射脂肪MSC后发现，患者雷诺现象和肢端溃疡好转、手部疼痛减轻，生活质量提高。

结合现有研究，间充质干细胞治疗系统性硬皮症机制考虑以下几个方面：

• (1)调节免疫：间充质干细胞进入机体后， 通过细胞直接或间接等途径调节ssc体内失衡的免疫系统，分泌多种可溶性细胞因子，如肝细胞生长因子(HGF)、ⅡBl哚胺2， 3双加氧酶(ID0)、前列腺素E2等，并将促炎Thl反应转化为抗炎Th2反应，在一定程度上重塑免疫微环境。
• (2)促进血管和组织再生修复：间充质干细胞分泌血管生成因子刺激内皮细胞增殖，诱导 内皮祖细胞管状结构形成及血管再生，有效恢复血流循环，增加局部损伤组织的血运和供养，以此改善受损细胞的营养状态，并抑制氧化应激诱导的组织损伤与凋亡，减少雷诺现象和溃疡的发生。
• (3)抗纤维化作用：间充质干细胞可有效降低皮肤I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、仪-平滑肌肌动蛋白 和转化生长因子一p1(TGF-β1)等促纤维化相关分子表达。除此之外，MSC可能还通过多种途径综合作用达到抑制纤维化效果，如抑制成纤维细胞活化、减少胶原成分和细胞外基质(ECM)产生并促进EcM降解、降低氧化应激反应等。

05干细胞治疗系统性红斑狼疮的研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫性结缔组织病。近年来，SLE的“间充质干细胞缺陷”学说被提出，认为缺陷的MSC可能损伤免疫调节作用，体现为T、B淋巴细胞增殖分化异常、抗体分泌功能减弱、单核一吞噬细胞系统对免疫复合物清除功能降低以及NK细胞功能异常，从而导致系统性红斑狼疮疾病活动。

多项自身对照研究进一步在临床开展，发现经脐带血间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮患者，获得良好临床疗效，颜面部红斑、皮疹较前好转，系统性红斑狼疮疾病活动度指数(SLE— DAI)评分显著下降，脏器损伤减轻。

基于目前的研究，干细胞治疗系统性红斑狼疮的机制可能包括：通过提高树突状细胞活性调节T淋巴细胞亚群功能，促使Thl/Th2平衡偏向Thl，促进Treg细胞生成，还可抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体产生。

2022年，中华风湿病学杂志发表了《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》，文章概述了多项临床研究已证实间充质干细胞治疗SLE患者安全且有效。为了规范间充质干细胞的临床应用，专家组对间充质干细胞治疗SLE的适应证、用法、输注次数及细胞数、输注前用药以及输注后合并用药，以及在合并妊娠、感染和肿瘤等情况时的应用制定了推荐意见。

06干细胞治疗大疱性表皮松解症的研究进展

大疱性表皮松解症(RDEB)是由于VII型胶原编码 基因突变所致皮肤和(或)黏膜遗传性水疱性皮 肤病。Rashidghamat等和Petrof等分别报道了10名RDEB成年患者和患儿经静脉注射MSC后，显著降低了疾病严重程度，皮肤炎症和瘙痒、 疼痛症状出现短暂但有临床意义的改善。

另外在最近一项关于同种异体人脐带血Msc治疗RDEB患者临床I/IIa期试验中，发现患者的红斑水疱严重程度减轻，水泡计数、皮损面积明显减少，生活质量改善显著。

最近一项体外试验显示，皮内注射“工程化改造”的MSC(engineered MSC)能在RDEB皮肤移植嵌合体中检测到沉积的新生VII型胶原和锚定纤维密度恢复。提示其在恢复RDEB基底膜带结构方面具有很大的潜力。

总结和展望

现有的关于干细胞与自身免疫性皮肤病的研究，多数停留在动物实验和小样本量临床研究，随访时间较短，研究结果易产生偏倚。同时，对于间充质干细胞治疗相关自身免疫性皮肤病的具体作用机制尚未完全研究清楚，因此，需要投入更多高质量基础研究以及临床试验进一步阐明干细胞在治疗自身免疫性皮肤病中的作用机制。

此外，有关干细胞的用药方法、剂量、频次、疗程以及安全性等一系列问题也需进一步深入研究。

参考资料：宋萌萌,李曦芝,骆志成. 间充质干细胞治疗自身免疫性皮肤病[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志,2023,17(2):149-153. DOI:10.3969/j.issn.1673-8705.2023.02.009.

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