干细胞治疗或许能帮助自闭症患者打开希望之门!

自闭症谱系障碍（ASD）是一种异质性精神发育障碍性疾病，其基本特征是社交技能和认知灵活性严重受损。男孩患自闭症的概率比女孩高3~4倍。

根据美国相关调查发现，近10年来，自闭症患病率由1/125上升至1/59， 而我国自闭症患者数量也在逐年攀增，仅6~12岁儿童中ASD患者数量就高达70~100万例，自闭症被认为是增长最快的发育障碍性疾病。但由于自闭症是多因素导致的，其具体发病机制尚不明确，患者在症状、智力水平、严重程度和功能障碍方面差异很大，因此至今无法治愈。现有的常规干预措施疗效有限，促使研究者们在细胞和分子水平上寻找针对ASD病变的生物学疗法。

干细胞移植对于患有无法治愈的脑部疾病的患者具有良好的治疗潜力，且有研究表明细胞移植可能影响与自闭症相关的病理生理机制，因此提出了基于干细胞的再生疗法来治疗自闭症。

而间充质干细胞（MSCs）是临床研究中最常用的细胞，间充质干细胞具有强大的增殖能力和多向分化能力、免疫调节功能、旁分泌再生功能、神经保护作用等，可通过诱导免疫调节治疗脑部疾病、增强神经发生、提高神经营养因子水平，且其来源丰富，采集方便，免疫原性低，这些都体现了其治疗自闭症的潜力。本文总结了近年来通过移植间充质干细胞治疗自闭症的研究结果，为采用间充质干细胞治疗自闭症提供重要线索。

自闭症的治疗现状

由于自闭症本身发病机制的复杂性，导致患者在发病症状、严重程度上差异很大，因此只能根据其核心症状和相关症状进行观察性方法和心理检测诊断。美国出版的《精神疾病诊断和统计手册》 通常被用作自闭症诊断的金标准。 

对于自闭症的治疗，现有的治疗方法可分为药理、营养和行为学方法，但不存在定义的标准方法。药理学方法一般针对自闭症相关的神经精神症状，如易怒和多动等相关症状，常用药有精神刺激药、非典型抗精神病药、抗抑郁药、抗惊厥情绪稳定剂等， 但目前尚无药物被批准用于治疗自闭症的核心症状。其他治疗方法包括非精神药物治疗（乙酰胆碱酯酶抑制剂、肉碱、维生素C）、反复经颅磁刺激治疗法、激素治疗法（褪黑素、催产素和加压素）、免疫调节和抗炎治疗。

行为治疗是自闭症的有效干预策略，包括早期强化认知行为疗法、言语治疗、社交技 能培训、特殊教育和职业培训、音乐疗法，然而，尚无明确的行为干预治疗方法可完全改善自闭症患者的所有症状。如何更好地治疗自闭症仍需进一步研究。

目前，新型治疗方法有基因治疗和干细胞治疗。鉴于自闭症患者的免疫失调，干细胞疗法已被提出并应用于自闭症治疗。其中，间充质干细胞所具有的免疫学特性使其成为治疗自闭症的候选细胞。

干细胞治疗自闭症的机制

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。有研究指出，干细胞的旁分泌、免疫调节作用是治疗自闭症的潜在机制。自闭症患者是患有精神疾病的群体，其大脑中的神经发生通常缓慢而有限，且自闭症患者表现出先天性和适应性免疫失衡，其免疫系统通常产生异常且强烈的促炎细胞因子，这些改变会导致长期免疫失调；相关研究表明，自闭症患者大脑的某些神经细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞及浦肯野细胞等）形态与数量存在异常。

而干细胞的免疫调节和分化能力可恢复这些免疫改变和神经发生。因此，在许多研究中，干细胞被用来治疗自闭症，并展现出很好的治疗效果。

根据相关研究，间充质干细胞的以下特点使其成为治疗自闭症的候选：

• ①刺激宿主受损组织的可塑性反应， 如炎症性肠道疾病；
• ②合成和释放抗炎细胞因子和促进生存的生长因子（旁分泌）；
• ③移植后，MSCs靶向迁移至损伤部位，对局部环境做出反应，如整合到现有的神经和突触网络；
• ④不存在不可控的生长和肿瘤发生，不引起道德异议。典型的ASD患者表现出T细胞和B细胞介导的免疫功能改变，以及CD3+、CD4+、CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞失衡，在此基础上，MSCs介导的调节作用，如抑制CD8+/CD4+T淋巴细胞和NK细胞增殖，抑制浆细胞产生免疫球蛋白，抑制树突状细胞成熟等是恢复免疫平衡的最佳途径，这是通过药物干预无法获得的。

其次，自闭症患者中提取的外周血单核细胞过度产生IL-1β，导致长期免疫改变，而MSCs介导的免疫抑制活性（抑制TNF-α和IFN-γ的产生和增加IL-10水平）可以恢复这种免疫失衡。

另有证据显示，自闭症受试者的小脑浦肯野细胞数量减少，而移植的间充质干细胞能够促进突触可塑性和功能恢复，并挽救小脑浦肯野细胞。MSCs针对ASD相关异常改变做出的潜在改善作用如表1所示。

干细胞治疗自闭症的临床试验

截止2023年11月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗自闭症的临床研究项目有15项。

案例一：2010年，《中国组织工程研究与临床康复》期刊杂志发表了一篇干细胞治疗自闭症:安全性和有效性观察的临床案例[1]。

目的：评价干细胞治疗自闭症的可行性、安全性和有效性。

方法：42例自闭症患者随机分为脐血组、混合组和对照组，脐血组应用脐血单个核细胞治疗；混合组应用脐血单个核细胞联合脐带间充质干细胞治疗；对照组行康复训练治疗。脐血组和混合组患者治疗前和首次治疗后4周、4个月行相关指标实验室检查,并观察有无不良反应发生。3组患者在治疗前、首次治疗后4周和4个月分别行儿童自闭症评定量表(CARS)和临床总体印象量表(CGI)评估。

结果与结论：脐血组和混合组患者在治疗前和首次治疗后4周、4个月相关指标实验室检查未发现有显著异常变化，干细胞治疗后无严重不良反应发生。脐血组和混合组CARS评分在治疗前、首次治疗后4周、首次治疗后4月之间比较均明显降低，CGI量表发现混合组总有效率高于脐血组。结果提示，应用脐血单个核细胞和脐带间充质干细胞治疗自闭症是安全的，其疗效显著高于康复训练治疗。

案例二：2012年，《现代中西医结合杂志》报道了脐血干细胞和脐带间充质干细胞联合移植治疗自闭症的临床案例[2]。

目的：探讨干细胞移植治疗自闭症的可行性、疗效和安全性。

方法：将脐血干细胞和脐带间充质干细胞分别通过静脉输注和腰穿鞘内注射途径移植到自愿接受干细胞移植的2例自闭症患者体内。术后随访6个月定期观察患者临床症状及各项指标的变化，并采用儿童自闭症评定量表(CARS)和临床总体评定量表(CGIS)进行综合分析。

结果：治疗后患者临床症状较治疗前明显好转，并且随访半年症状持续缓解无复发。2例患者CARS较治疗前明显降低、CGIS较治疗前明显好转，移植过程中及治疗后未出现严重的并发症和明显的不良反应。

结论：脐血干细胞和脐带间充质干细胞联合移植治疗自闭症患者是一种值得借鉴的方法。

案例三：2019年，《干细胞转换医学杂志》上发表了一篇自体脐带血治疗自闭症的临床案例，目前的结果表明，自体脐带血输注治疗后自闭症谱系障碍儿童社交沟通技能的改善和症状的减轻与支持社交、沟通和语言能力的大脑网络结构连接的增加有关[3]。

案例四：同年，2019年，RIOR‑DAN等的一份研究调查了对ASD患儿使用同种异体UC-MSC的安全性和有效性，20例（6~16岁）自闭症患者每12周接受1次干细胞静脉移植（与治疗前进行自身对照），随访1年，在治疗最后1次后3个月和12个月进行评估，发现治疗过程中，与治疗有关的不良事件（头痛、发烧和疲劳）为轻度或中度，持续时间短，而且8例受试者的CARS和自闭症治疗评估清单（ATEC）得分下降，其中5例受试者血清炎症细胞因子水平降低[4]。

案例五：2021年，《干细胞转化医学杂志》（STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE）上发表了一篇脐带间充质干细胞治疗儿童自闭症的人体临床研究。该研究证实，脐带间充质干细胞治疗儿童自闭症是安全可耐受并且有效的[5]。

从安全性角度来看，整个临床试验过程中没有出现与干细胞治疗相关的不良事件，两名受试者出现注射部位的轻度炎症，但均自行好转。在整个研究期间，没有观察到基本血液学和化学实验室测试的临床明显变化。

从临床疗效上来看，该次试验中的受试者体内血清MDC（炎症因子）水平与基线相比呈现下降趋势。并且受试者的自闭症评分CARS分数有所改善。完成完整疗程的受试者均从中重度自闭症症状改善到自闭症诊断标准之下，效果显著。这些受试者的ATEC量表也有所改善。

在基线和12个月访问期间，八名参与者的儿童自闭症评定量表 (CARS) 分数有所改善。

展望

尽管现有的研究都肯定了间充质干细胞治疗自闭症的安全性和有效性，显示出其潜在研究价值，但要想证明间充质干细胞治疗自闭症的疗效，还须对间充质干细胞的作用机制进行更加深入、全面、详尽的研究和大规模临床试验，以确定给药后的组织分布、长期安全有效性及最佳干预年龄，从而更好地了解间充质干细胞对自闭症的治疗效果及其机制。

参考资料：

[1]:刘敏,孙良伟,吕涌涛,等. 干细胞治疗自闭症:安全性和有效性观察[J]. 中国组织工程研究与临床康复,2010,14(32):5967-5970. DOI:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.32.017.

[2]:杨华强,张荣环,李贞艳,等. 脐血干细胞和脐带间充质干细胞联合移植治疗自闭症[J]. 现代中西医结合杂志,2012,21(30):3307-3308,3340. DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2012.30.001.

[3]:Kimberly LH Carpenter、Samantha Major、Catherine Tallman、Lyon W. Chen、Lauren Franz、Jessica Sun、Joanne Kurtzberg、Allen Song、Geraldine Dawson，白质束变化与评估自体脐带血的开放标签试验中的临床改善相关自闭症幼儿的治疗，干细胞转化医学，第 8 卷，第 2 期，2019 年 2 月，第 138–147 页，https: //doi.org/10.1002/sctm.18-0251

[4]:RIORDAN N H，HINCAPIÉ M L，MORALES I，et al. Alloge‑neic human umbilical cord mesenchymal stem cells for the treat‑ment of autism spectrum disorder in children：safety profile andeffect on cytokine levels［J］. Stem Cells Transl Med，2019，8（10）：1008-1016. DOI：10. 1002/sctm. 19-0010.

[5]:Neil H. Riordan, Maria Luisa Hincapié, Isabela Morales, Giselle Fernández, Nicole Allen, Cindy Leu, Marialaura Madrigal, Jorge Paz Rodríguez, Nelson Novarro, Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 10, October 2019, Pages 1008–1016, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0010

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