干细胞治疗脊髓损伤的前景：正在进行的试验和未来方向

脊髓损伤 (SCI) 是一种毁灭性的神经系统疾病，对人的生活质量产生重大不利影响。据估计，全球SCI发病率为每百万人40至80例，其中约90%的病例是创伤性的。SCI的病因有多种，其中最常见的是创伤后SCI。全世界的SCI患者都遭受运动和感觉功能持续丧失的困扰，这影响了他们个人和社交生活的各个方面。由于缺乏有效的治疗方法，人们做出了许多努力来寻求治愈这种疾病的方法。

近年来，干细胞（胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞、造血干细胞）凭借其再生组织和修复丢失或受损细胞的能力，备受关注，其目的是恢复受损脊髓的功能完整性，改善包括感觉和运动功能在内的功能恢复。

近日，国际期刊杂志《脑科学》发表了一篇《干细胞疗法治疗脊髓损伤的前景和缺点》的综述研究表明，在多项临床前研究和越来越多的临床试验中，干细胞治疗脊髓损伤具有一定的益处。然而，SCI损伤很复杂，许多研究越来越认识到物理治疗、电刺激或药物治疗等联合治疗方法。

在本文中，我们根据临床证据概述了干细胞治疗脊髓损伤的优点和缺点。该报告还讨论了各种干细胞治疗的特点，以及该领域可能的未来。每种细胞类型都针对与SCI相关的特定病理特征，并通过细胞替代、营养支持、支架和免疫调节途径发挥治疗作用。

方法论

纳入和排除标准：在本次综述中，我们纳入了具有以下标准的所有类型研究设计的临床试验：已完成的临床试验或正在进行的有方案的临床试验，具有具体和明确的目标，以及评估脊髓损伤干细胞治疗的试验。我们排除了动物试验和未注册的研究。

使用ClinicalTrials.gov网站搜索相关文章。语言限制设置为英语，检索截止日期为2021年12月。

正在进行的干细胞治疗脊髓损伤的临床试验

近年来，基于干细胞的临床试验数量有所增加。全球已有数千项注册研究声称在实验治疗中使用“干细胞”。世界各地正在进行多项临床试验，以研究干细胞治疗脊髓损伤的安全性和有效性，这些试验使用了一系列干细胞来源和输送方式。临床试验研究中的细胞制备和移植技术应遵循或对应规范和指南。

临床研究结果将有助于确定最佳的干细胞类型以及最成功的给药方法，并且需要进行前瞻性、多中心、双盲或观察盲、安慰剂对照、随机对照试验以证实神经修复效果或获得更大效益。随着生物技术和纳米材料的不断进步，未来几年干细胞治疗SCI可能成为真正的治疗选择，重点关注与损伤以及神经组织功能恢复和再生过程相关的分子机制。给SCI的管理带来范式转变。表1显示了包括干细胞治疗脊髓损伤在内的临床试验列表。

标识符	研究者	标题	病变类型	细胞来源	学习阶段	对神经再生的影响
NCT02481440	荣利民	hUC-MSCs重复蛛网膜下腔给药治疗SCI	脊髓损伤	人脐带间充质干细胞	阶段2	hUC-MSCs安全有效，改善神经功能障碍
NCT01909154	耶稣 JV 瓦奎罗·克雷斯波	自体骨髓基质细胞局部给药治疗慢性截瘫的安全性研究（CME-LEM1）	慢性截瘫	自体骨髓基质细胞	阶段1	运动增强、疼痛改变、神经生理参数改善
NCT01873547	安一华	中国脊髓损伤患者康复治疗与干细胞移植的疗效差异（SCI-III）	脊髓损伤	源自脐带的间充质干细胞	第三阶段	未通知
NCT02574585	里卡多·里贝罗·多斯·桑托斯	自体间充质干细胞移植治疗胸腰段慢性完全性脊髓损伤	胸腰段慢性脊髓损伤	自体骨髓间充质干细胞	阶段2	未通知
NCT02482194	帕尔韦兹·艾哈迈德	自体间充质干细胞 移植治疗脊髓损伤一期临床研究	胸椎段的创伤性脊髓 损伤	自体骨髓间充质 干细胞	完全的	BMMSCs（鞘内给药）安全，无不良事件
NCT02981576	阿卜杜拉·阿维迪	BM-MSC与AT-MSC 治疗SCI患者的安全性和有效性。	脊髓损伤	骨髓 MSC (BM-MSC)、脂肪组织 MSC (AT-MSC)	阶段2	未通知
NCT01624779	赵泰亨	自体脂肪组织间充质干细胞鞘内移植治疗脊髓损伤患者	SCI的临床诊断	脂肪来源的间充质 干细胞	阶段1	神经功能改善（轻度），无严重不良事件
NCT04288934	法蒂玛·贾玛利	(AutoBM-MSCs) 与 (WJ-MSCs) 治疗脊髓损伤	脊髓损伤	AutoBM-MSC、WJ-MSC	阶段1	未通知
NCT01162915	加布里埃尔·P·拉萨拉	I 期、单中心试验，评估鞘内输注离体扩增骨髓间充质干细胞治疗 SCI的安全性和耐受性	SCI临床诊断 （亚洲A级）	自体骨髓间充质 干细胞	阶段1	未通知
NCT03003364	琼·维达尔	鞘内注射扩增沃顿胶间充质干细胞治疗慢性创伤性脊髓损伤	慢性创伤性脊髓损伤	沃顿氏胶状间充质干细胞	阶段2	未通知
NCT01325103	里卡多·R·多斯桑托斯	自体骨髓干细胞移植治疗脊髓损伤患者的I期研究	脊髓损伤	自体骨髓干细胞	阶段1	自体骨髓间充质干细胞移植是一种可行且安全的技术
NCT01730183	亚什比尔·德万	研究骨髓自体细胞治疗 SCI的安全性和有效性	脊髓损伤	骨髓来源的自体细胞	阶段2	未通知
NCT01274975	金尚汉	自体脂肪间充质干细胞移植治疗脊髓损伤患者	脊髓损伤	脂肪来源的间充质干细胞	阶段1	AD MSC 静脉注射安全，无不良事件
NCT01186679	阿尔温德·巴特贾博士	自体骨髓干细胞手术移植联合胶质疤痕切除术 治疗慢性脊髓损伤及鞘内注射治疗急、亚急性损伤的初步研究	慢性脊髓损伤	自体骨髓 干细胞	阶段2	未通知
NCT01393977	安宜华	我国脊髓损伤 患者康复治疗与干细胞移植的差异	脊髓损伤	干细胞	阶段2	改善排尿控制、肌肉紧张、运动和自理能力
NCT03308565	穆罕默德·拜顿	脂肪干细胞治疗创伤性脊髓损伤 (CELLTOP)	外伤性脊髓损伤	脂肪干细胞	阶段1	未通知
NCT02570932	耶稣 JV 瓦奎罗·克雷斯波	在已形成的慢性脊髓损伤中施用扩增的自体成体骨髓间充质细胞	慢性脊髓损伤	成体骨髓间充质细胞	阶段2	神经功能改善（轻度），无严重不良事件
NCT01186679	阿尔温德·巴特贾博士	自体骨髓干细胞治疗脊髓损伤的安全性和有效性（ABMST-SCI）	脊髓损伤	自体骨髓干细胞	阶段2	未通知
NCT02481440	敏丽蓉	hUC-MSCs重复蛛网膜下腔给药治疗SCI	脊髓损伤	人脐带间充质干细胞	阶段2	提高控制、运动和自理能力
NCT04331405	弗拉基米尔·斯米尔诺夫	同种异体脐带血细胞治疗成人严重急性挫伤性脊髓损伤	严重急性挫伤 SCI	同种异体脐带血细胞	阶段2	未通知
NCT04205019	约翰内斯·P·德·蒙特	脊髓损伤中的安全干细胞 (SSCiSCI)	脊髓损伤	神经细胞	阶段1	未通知
NCT01769872	赵泰亨	脂肪组织源性间充质干细胞植入脊髓损伤患者的安全性和效果	脊髓损伤	间充质干细胞	阶段2	未通知
NCT01321333	史蒂芬·胡恩	人中枢神经系统干细胞（HuCNS-SC）在胸脊髓损伤患者中的研究	胸脊髓损伤	中枢神经系统干细胞	阶段2	未通知
NCT02163876	史蒂芬·胡恩	人类中枢神经系统（CNS）干细胞移植治疗颈脊髓损伤的研究	颈脊髓损伤	中枢神经系统干细胞	阶段2	未通知
NCT02152657	里卡多·R·多斯·桑托斯	自体间充质干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的评价：初步研究	慢性脊髓损伤	间充质干细胞	阶段1	未通知

干细胞治疗脊髓损伤的进展与展望

干细胞研究的最新进展推动了新型脊髓损伤疗法的前景。干细胞是体内的一种细胞，可以分化成多种类型的细胞。鉴于它们具有治愈受损神经组织的能力，它们是SCI治疗的潜在候选者。

一般来说，它们可分为两大类：胚胎干细胞（ESC）和成体干细胞。ESCs可以发育成体内任何形式的细胞。另一方面，成体干细胞可以专门形成特定类型的细胞，并且存在于全身的各种器官中，包括骨髓。在SCI动物模型中发现干细胞可以改善运动和感觉功能，并且还被证明可以增强轴突再生、减少炎症和增加组织修复。根据最近的一项荟萃分析，48.9%的SCI患者的ASIA损伤量表评分至少可以提高一个等级；此外，它还可以分别改善泌尿和胃肠系统功能42.1%和52.0%。

尽管ESC具有分化成任何类型细胞的能力，但出于伦理考虑，其使用仍存在争议。最近的研究集中在诱导多能干细胞 (iPSC) 上，它们是经过重新编程以像ESC一样发挥作用的成体细胞。iPSC可以分化成任何类型的细胞，并且可以从患者自身的细胞中产生，从而降低排斥的机会。iPSC的生成方法因基因载体、重编程因子组合和细胞类型而异。山中因子（OCT3/4、SOX2、KLF4和C-MYC的组合）是常用技术；然而，通过强制表达引入Zscan4可以提高质量。此外，已有文献记载干细胞如何产生各种生长因子、细胞因子和趋化因子，帮助组织修复和再生，减少与SCI相关的促炎环境并减少疤痕产生。这种旁分泌影响已在SCI临床前模型中得到证实，可以促进功能恢复，也可能有助于临床研究中干细胞治疗的有利益处。

与其他类型的细胞相比，间充质干细胞在治疗脊髓损伤中的临床研究报道较多。它们的优点包括来源丰富、培养和制备过程简单。一项回顾性研究观察到，经过两到五年的随访，三分之一的急性完全性SCI患者和近一半的慢性完全性SCI患者的功能有所改善。在1/2期试点研究中，对41名SCI患者重复蛛网膜下腔注射脐带间充质干细胞，使评估神经功能障碍和生活质量得到显着改善。

瓦奎罗等人报道了12例慢性完全性截瘫患者的自体骨髓间充质干细胞移植；所有患者的功能均得到改善，包括敏感性、括约肌控制、运动活动、痉挛和痉挛减少以及性功能改善，从而显着改善了他们的整体生活质量。此外，这种细胞疗法可以缓解SCI引起的神经性疼痛，减少空洞，并显示出创伤后脊髓空洞症的临床改善。

之前的一些研究发现，将神经干细胞/祖细胞移植到慢性SCI患者体内可以轻微改善神经系统。NSCs具有多能性，可以替代受损的神经组织，具有神经元分化和功能改善的能力。在I期试验中，病灶周围髓内注射来自胎儿大脑的人中枢神经系统干细胞 (HuCNS-SC) 被证明是安全且可行的。然而，一些患者在II期单盲随机研究中表现出轻微的运动益处。将神经干细胞移植到慢性脊髓损伤患者受损的胸髓中显示出安全性，后续研究表明，感觉持续改善，但运动没有改善。

干细胞治疗脊髓损伤的缺点

干细胞治疗脊髓损伤的领域最复杂的挑战之一是仔细选择最合适的干细胞类型。一个重大障碍是缺乏可行的干细胞来源。尽管可以从成体细胞产生诱导多能干细胞（iPSC），但这种方法会增加患癌症的风险。此外，将干细胞输送到受伤部位也是一个不容低估的障碍。

干细胞研究的其他局限性包括诸如对试验患者入组人数的估计不足等问题，因此治疗效果低于动物模型；患者纳入和排除标准不一致；干细胞来源和移植方法的变异性与动物研究不同；以及缺乏致瘤性和致癌性的标准化风险评估方法。

未来的研究和方向

对于干细胞治疗脊髓损伤背景下的设计，必须制定更严格的测试要求。由于缺乏合适的对照组，大多数试验很难得出结论性的结论；因此，在试验中纳入适当的对照组将有助于得出结论。未来的研究应优先阐明干细胞促进组织修复和再生的具体机制；然而，研究应遵循标准化研究方法以提高研究结果的质量。

输送系统的改进是未来研究的关键领域。使用源自患者自身细胞的iPSC有望解决自体干细胞的稀缺问题。此外，应探索更有效的递送方法，包括微米级和纳米级递送系统，以增强干细胞的存活和整合。注射、植入和支架等技术都有各自的优点和缺点，需要进一步研究以确定最有效的输送方式。

优化干细胞分化和整合到宿主组织中是未来研究的另一个紧迫领域。基因编辑技术的应用具有精确调节干细胞分化和整合的潜力。此外，组织工程技术，例如类器官生产或生物工程脊髓组织的创建，可以为干细胞分化和整合提供更加生理真实的环境。跨学科方法也很重要，涉及生物工程和神经病学以获得更精确的结果。

为了解决对干细胞治疗安全性的担忧，特别是关于肿瘤生长和免疫排斥的问题，正在进行的研究工作应侧重于开发技术来减轻这些风险并提高移植疗效。这需要准确的样本量计算、纳入诊断良好的SCI患者，并确保足够长的随访时间以全面评估潜在的不良事件。基因组已广泛用于提高细胞移植疗法的安全性。Orthogonol系统也已被开发出来，可以在必要时选择性地杀死细胞产物。

探索干细胞疗法与其他疗法（例如物理疗法、电刺激或药物疗法）的组合是未来研究的一个有希望的途径。专注于基因工程技术与纳米生物技术相结合、神经保护剂联合治疗、细胞偶联和康复的研究可能有助于提高干细胞的有效性。严格的临床试验和长期随访研究对于推进 SCI的干细胞治疗并最终提高患者的治疗效果至关重要。

国际干细胞研究协会制定了“道德、科学、医学和社会责任”干细胞研究指南。国际脊髓损伤麻痹治愈运动 (ICCP) 还制定了一系列临床试验设计指南和标准。然而，需要建立适当的指南，重点关注使用干细胞正确管理SCI，包括识别最合适的干细胞、递送部位和干预时间。政策制定者、研究人员和临床医生之间的有效合作对于制定适当的指南至关重要。

为了克服安全性、治疗效果和免疫相容性方面的障碍，应该对基因编辑技术（即CRISPR/Cas9）进行广泛的研究。组织工程技术的先进研究将能够识别更有效的疗法、生长因子和生物活性分子，这可能会导致该领域的突破。干细胞生存、分化和整合的传导环境是一个挑战，3D打印生物识别脊髓已显示出一些功效；因此，该领域需要更多的研究来设计先进的支架和生物材料。此外，应进行研究以确定干细胞的新来源，这将具有更好的功效和安全性。还应不断努力将干细胞疗法与电刺激和个性化治疗干预相结合。

结论

干细胞疗法已成为脊髓损伤的潜在且有价值的治疗选择，旨在保证细胞和组织再生并改善功能恢复。干细胞产生多种生长因子，因此与运动和感觉改善、轴突再生、炎症减少、组织修复增加和神经性疼痛缓解有关。

• iPSC等干细胞可分化成任何类型的细胞，间充质干细胞可显着改善神经功能障碍，HSC可自体衍生并具有安全性记录，神经干细胞可替代受损的神经组织，移植HuCNS-SC表明一致感官改善。已记录的与干细胞移植相关的明显不良反应包括神经性疼痛、异常感觉、肌肉痉挛、呕吐和尿路感染。

多项临床和临床前研究已经确定了干细胞治疗脊髓损伤的安全性和有效性。然而，大多数研究都处于临床前I/II期，需要进一步的研究来澄清这一观察结果并确定它们在功能恢复方面的作用。

如前所述，仍然存在太多需要考虑的差异；应考虑针对其正确管理的适当指南，包括确定最合适的干细胞、输送部位和干预时间。因此，在干细胞疗法成为脊髓损伤的常用治疗方法之前必须克服一些障碍，而先进生物技术方法的应用可以解决这些障碍。需要对组织修复和再生的具体机制、更有效的递送方法、分化和整合以及安全性进行更多研究。

一旦正在进行的临床研究完成，我们将获得对干细胞治疗脊髓损伤潜力的重要见解，未来的研究将有助于开发更有效的治疗方法。需要进行严格的临床试验（III/IV期）和扩展的后续研究来证实干细胞治疗脊髓损伤的研究进展。

参考资料：Khan, S.I.; Ahmed, N.; Ahsan, K.; Abbasi, M.; Maugeri, R.; Chowdhury, D.; Bonosi, L.; Brunasso, L.; Costanzo, R.; Iacopino, D.G.; et al. An Insight into the Prospects and Drawbacks of Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injuries: Ongoing Trials and Future Directions. Brain Sci. 2023, 13, 1697. https://doi.org/10.3390/brainsci13121697。

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