世间再无周芷若，干细胞治疗有望助力改写改写红斑狼疮患者结局？

12月12日晚，周海媚工作室官方微博发文，宣布周海媚去世。她的离世，让很多人感到深深的惋惜，从此世间再无周芷若。

一切是如此的突然，明明一周前，周海媚还在社交平台发布动态庆祝自己57岁生日，明明视频里的她巧笑倩兮，笑容温婉，根本看不出身患重病的模样。

目前官方并没有给出确切的缘由。过往媒体在抓拍到周海媚手关节红肿及皮肤上隐约的红斑后，曾猜测周海媚患有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）。这一点被她本人否认，但在好友证言与一张疑似病历单中，这种有着“不死癌症”之称的疾病还是登上了热搜。

这究竟是种什么病？为什么周海媚的情况会让人产生疾病联想？现代医学又有什么新的治疗手段么？

01什么是系统性红斑狼疮？

系统性红斑狼疮（SLE）属于自身免疫病，好发于15~45岁育龄女性，男女发病比例为1∶7~1∶9。患者体内免疫耐受异常，干扰机体正常的免疫应答，对体液免疫、细胞免疫以及补体系统均会造成影响，从而导致疾病的发生。

这种疾病可侵犯全身各个器官，可导致肾脏、心血管、肺、消化系统、血液系统、血管、眼部等多器官损伤。其中最明显的症状莫过于面部出现像蝴蝶一样的红斑。

系统性红斑狼疮是风湿免疫病中发病机制最为复杂、多脏器受累最为突出、临床异质性最强、且患者人数占比最高的一类疾病。我国SLE的患病率为30～70/10万，居世界第二位，估算我国有100万SLE患者。

系统性红斑狼疮的病因：红斑狼疮的病因至今尚未肯定，大量研究显示其发病原因可能与遗传、内分泌、感染免疫异常和一些环境因素有关，无法明确病因，这就从一开始增加了该病的治疗难度。

02目前系统性红斑狼疮的治疗水平如何？

系统性红斑狼疮的治疗水平在国内外都越来越高。根据国际上的报道，从1982年到2019年，能够达到停药后症状且血液检查指标都保持正常的系统性红斑狼疮患者比例升高了13.5%；从2014年到2019年，能够达到在药物治疗下无临床症状且血液检查指标达到正常的系统性红斑狼疮患者比例升高了20.8%。

在最近的5年间，国际上有报道系统性红斑狼疮患者在治疗1年后，症状和血液检查指标达到正常的比例升高至42.4%～88%，治疗5年后还能保持无症状且血液检查指标正常的患者比例是21.1% ~70%。

03系统性红斑狼疮的常规治疗手段

SLE发病原因极为复杂，国内外学者普遍认为，易感基因和环境因素的相互作用是SLE发病的重要因素。目前，对于SLE的治疗，难以精准靶向治疗，易诱发感染、肿瘤等多种不良后果。

目前用于治疗系统性红斑狼疮的药物包括糖皮质激素、抗疟药、传统免疫抑制剂、生物制剂和中成药五大类。然而，尽管患者的10年生存率已升至目前的89%，皮质醇和常规免疫抑制剂治疗长期使用的严重副作用及其他治疗干预措施的效果有限，使得25-30年后的存活率呈断崖式下降，仅为30%。即使患者存活下来，常规治疗带来的副作用，如骨质流失、器官损伤和肥胖症等，也会严重影响生活质量。   

04干细胞吹响“战狼”号角，多项临床已展现安全、有效性

在激素都无可奈何的自免性疾病上，研究人员发现了干细胞的“战狼”新潜力。

间充质干细胞具有无限增殖，多向分化的潜能，其对多种活性淋巴细胞（包括T、B、NK和DC细胞）有免疫调节作用，通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制各种淋巴细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

此外，间充质干细胞还具有良好的归巢效应、多向分化潜能和旁分泌效应，可以使其更多的富集在病灶处形成新生细胞的同时，调节病灶处的炎症反应，因此在红斑狼疮治疗领域比传统药物疗法更具优势。

05间充质干细胞临床治疗红斑狼疮的作用机制

间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的机制为通过调节各种免疫细胞（包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等)的功能，纠正免疫失衡，诱导免疫耐受，组织修复，从而达到受累器官功能的改善和病情的缓解。

• 1、间充质干细胞具有强大的免疫调节特性，能够纠正SLE这一自身免疫性疾病患者体内失衡的免疫系统。MSCs剂量依赖性地抑制狼疮T细胞的G1/S期转化和增殖，促进调节性T细胞（Treg）、抑制辅助性T细胞17（Th17）的生成来间接调控T细胞功能；MSCs促进狼疮患者外周血耐受性CD1c+树突状细胞增殖并抑制其凋亡；MSCs通过MMPs剪切修饰自分泌的CCL2而抑制B细胞活化。   
• 2、间充质干细胞具有强大的分化与修复受损组织的能力，当MSCs注射到SLE患者体内时，炎症或者受损部位就会发出“求救信号”来吸引MSCs，使其向这些部位聚集，而后在特定环境的刺激下，MSCs可通过诱导分化，以及分泌一些细胞因子等来促进受损组织的内源性修复。

同时，间充质干细胞移植治疗红斑狼疮也有很多优点，比如异基因移植不发生排斥反应, 移植成功率高且安全；移植前无需清髓处理, 无感染、死亡等并发症；治疗效果好，MSC移植后可长期发挥作用等，都为干细胞治疗红斑狼疮打下了基础。

早在2007年开始，南京鼓楼医院在国际上首先应用同种异基因骨髓或脐带间充质干细胞治疗难治性系统性红斑狼疮患者，至今已移植治疗狼疮患者500多例。

2014年3月，杂志Arthritis Research & Therapy报道了南京大学附属鼓楼医院的《人脐带间充质干细胞治疗难治性系统性红斑狼疮临床研究》。对入组的40位因常规免疫治疗无效或反应差的难治性红斑狼疮患者，利用脐带血间充质干细胞进行移植治疗，病人的总体BILAG评分（英国风湿病学会采用此评分标准）显著降低，特别是肾、造血系统、皮肤系统等评分，且无明显副作用。

江苏大学附属医院风湿科2014年3月～2015年9月进行脐带MSCs移植的18例SLE患者均合并肾损害，治疗后的1、3、6月随访数据显示，SLE患者SLEDAI评级分别为(10.8±5.2)分、(6.7±4.6)分、(4.7±3.8)分，均显著低于治疗前的(13.2±5.0)分。此外，18例难治性SLE患者治疗后还伴有ANA、dsDNA、血沉、CRP降低和补体c3升高。其中5例合并血小板减少的患者在治疗后血小板均有不同程度的升高，表明MSCs对SLE血液系统损伤有一定的治疗作用。

2018年，昆明医科大学徐健课题组发表文章，分析了间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的有效性，文章发表在北京大学学报上。文章共纳入8项研究，共213例患者，其中3项研究为随机对照研究。结果显示，间充质干细胞可降低红斑狼疮疾病的活动评分，降低蛋白尿水平，改善补体水平。

2019年，南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科孙凌云教授团队在顶级期刊Nature Communications上发表文章，揭示MSC治疗SLE的作用原理。由于SLE患者循环系统内DC数量减少，导致传达免疫抑制信号的能力下降，MSC疗法将显著提升DC数量，重新放大免疫抑制信号。

2020年，系统性红斑狼疮迎来诊疗指南，《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》由中华医学会风湿病学分会、国家皮肤病与免疫疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）研究协作组联合制订并于2020年3月发布于《中华内科杂志》。

该指南以12个临床问题为导向，基于循证医学的证据，采用GRADE分级标准，对SLE的早期诊断、治疗策略、疾病评估、围妊娠期患者管理等内容给出了详细的推荐，共包括17条推荐意见。

2022年，《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》发布，《共识》明确表示：多项临床研究已证实间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者安全且有效。目前全世界约有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。

间充质干细胞治疗重症难治性系统性红斑狼疮有效率达60%，使重症难治性系统性红斑狼疮患者5年病死率从原来的35%-45%下降至16%，且迄今为止未观察到移植相关的严重不良反应。

间充质干细胞治疗的适应症：异体间充质干细胞对难治性系统性红斑狼疮患者的治疗安全有效，尤其对LN、血液系统损害、皮肤溃疡、弥漫性肺泡出血等合并症疗效显著。因此，中重度SLE，尤其是有肾脏、血液、肺脏、皮肤等器官累及的活动性SLE患者，是异体MSC治疗的适应证。

间充质干细胞可通过调节各种细胞功能，纠正免疫失衡，诱导免疫耐受，组织修复，从而达到受累器官功能的改善和病情的缓解，已经在多项临床研究中得到有效证实，且在治疗其他自身免疫性疾病方面也逐渐崭露头角。

间充质干细胞治疗的安全性评价

综合已报道的关于间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮及其他疾病的临床数据，目前间充质干细胞在临床应用中尚未见严重不良事件。安全性评价包括短期和长期评价。

目前报道最多的是输注相关不良反应，少部分患者可在输注时出现一过性轻度不良反应，一般为自限性，不需要特殊处理。系统性红斑狼疮患者经异体间充质干细胞治疗后随访6年，未发现与间充质干细胞输注治疗相关的不良事件。

长期困扰着科研人员的干细胞移植的安全性和有效性问题，终将随着对免疫性疾病发病机制及干细胞生物特性的分子网络作用机制了解的增多而逐步得到解决。干细胞移植有望成为治疗自身免疫性疾病的新方案，从根本上改变目前的医疗困局。

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