干细胞治疗慢性伤口（糖尿病和营养性溃疡）的有效性–2期临床试验

背景：慢性伤口会带来经济负担并增加发病率和死亡率，尤其是糖尿病性溃疡。超过50%的慢性溃疡难以通过常规治疗治愈，需要新型疗法，例如使用人脐带间充质干细胞分泌组（SM-hUCMSC）。

近期，多学科医疗保健杂志发表了一篇人脐带间充质干细胞凝胶（10%SM-hUCMSC凝胶）分泌蛋白组对慢性伤口（糖尿病和营养性溃疡）的有效性–2期临床试验，该试验表明局部使用间充质干细胞治疗已被证明可有效加速伤口愈合过程，尤其是慢性溃疡，其副作用在本研究中不存在。

• 此外，该研究表明使用干细胞进行伤口护理是一种新的治疗选择，具有良好的效果。干细胞疗法在治疗骨科疾病、炎症性疾病、肝功能衰竭和自身免疫性疾病等各种疾病方面显示出巨大潜力。在本报告发布之前，尚未发现使用干细胞疗法。因此，干细胞治疗目前被认为是安全的。迄今为止，由于MSC的多能特性，干细胞的使用有所增加多项研究表明，干细胞(BM-SC) 可以作为前体细胞，从生发层途径发育成各种细胞类型，如脂肪、软骨细胞和固体骨细胞。
• 最近的研究还表明，间充质干细胞还可以充当治疗细胞，调节微环境和免疫能力，加速伤口修复，并减少因身高而导致的纤维化或疤痕形成或两者兼而有之。干细胞含有伤口愈合所需的成纤维细胞生长因子 (FGF) 或血管内皮生长因子 (VEGF)。

该试验是一项初步的II期研究，我们将评估局部施用人脐带间充质干细胞分泌蛋白组 (SM-hUCMSC) 作为糖尿病溃疡引起的慢性溃疡的替代治疗的安全性、可行性和潜在功效的临床研究。如果本研究的结果证实了与临床参数相关的干预措施的安全性、可行性和潜在有益效果，那么将启动小型随机对照试验，以及可能的长期随访的大型多中心随机对照试验，以期为该主题积累更多的临床证据。SM-hUCMSC在治疗慢性溃疡中的应用。

方法：本实验研究的目的是在四个医疗机构（多中心）中观察使用SM-hUCMSC治疗糖尿病溃疡的有效性。默认情况下，在10%SM-hUCMSC凝胶中测量主动分泌水平，用作治疗干预。

• 主要结果是伤口的长度、宽度和范围的愈合。
• 其次是给药2周后治疗的副作用。随访将安排在治疗后1周和2周。

结果

本研究共有38名符合纳入标准并愿意参与调查的参与者。38名受访者中，6名（15.8%）在研究期间退出或未得到足够的护理，其中3名受访者患有麻风病，3名受访者因搬迁而患有糖尿病。这项研究共有32 名参与者，其中许多参与者患有多处损伤，并且有41名慢性溃疡正在接受治疗。

研究中的32名参与者大多数为女性（43.8%），平均年龄为57.03（9.32）岁，身高161.34（8.60）厘米，体重为59.59（6.80）公斤。该研究的32名参与者中慢性溃疡的病因是27名参与者患有麻风病，5名参与者患有糖尿病。

四十一个慢性溃疡成功地跟踪研究直至结束。慢性溃疡患者的平均溃疡长度、宽度和面积分别为1.60 (0,50–13,0)、1.3 (0,5–6,0) 和2.21 (0,25–78) 平方厘米，分别为干预前和干预后第二次随访时的1 (0–12)、0,8 (0–6,0) 和1 (0–72) 平方厘米。干预开始和结束之间的变化显着（p值<0.05）。

经过一个月的干预后，随访结束。

在干预期间和干预后最多2个月，部涂抹0.1%SM-hUCMSC没有引起不良反应（图4）。

讨论

干细胞疗法主要关注分泌蛋白组的使用，是一种专注于受损组织生理学的疗法，该疗法将释放源自干细胞的各种生长因子和细胞因子。在体外，可以在称为条件培养基的培养基中收获这些干细胞的分泌组。这种治疗原理已广泛应用于再生医学领域，特别是慢性伤口。

之前的几项研究表明，间充质干细胞有可能通过加速伤口闭合时间来提高伤口愈合率。在我们之前的研究中，我们使用人脐带间充质干细胞 (SM-hUCMSC) 的分泌组。我们分析了流式细胞仪检测到的MSC标志物b-FGF和VEGF的表达水平，并使用ELISA分析了Pro-Collagen1；CCK-8评估成纤维细胞活力。MSC在体内的潜力显示了小鼠后肢缺血组织修复模型中碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、血管内皮生长因子和趋化因子的过程。间充质干细胞通过旁分泌机制，能够与各种细胞相互作用：免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和其他细胞，以调节伤口愈合。

此外，体外研究已经确定了MSC、局部组织细胞和各种免疫细胞之间的旁分泌作用，这些作用受到MSC产生的分泌因子的调节。MSC的体内施用还显示内皮细胞、巨噬细胞的迁移和效应T细胞的减少，从而触发MSC的血管生成和再生过程。

在急性伤口愈合中，这可能会引发新的炎症阶段，但在慢性伤口愈合中，第一阶段炎症的消失是限制伤口愈合的原因之一。初始阶段开始后，更容易进入下一阶段的扩散（图5和6）。

本研究中，我们对10%SM-hUCMSC凝胶进行修饰作为解决这一问题的方案之一；重要的是要注意活性物质的浓度、SM-hUCMSC的质量、产品的基质、稳定产品以及使用的方法和用量，因为这些变量会影响局部伤口治疗的功效。

我们预计这种治疗将作为一种额外的生长因子，具有治疗持续性皮肤溃疡的潜力。如上述研究所述，通过将含有10%SM-hUCMSC的凝胶每天两次涂抹在伤口上，持续两周，我们假设所有活性成分都被很好地吸收，并且形成了伤口愈合步骤中所有必需的基础装饰因子2周内；然后患者继续自行治疗。这种新颖的解决方案旨在更易于管理、便携、廉价、有效、高效且有益。

这项研究为使用局部间充质干细胞治疗糖尿病或麻风病引起的持续性溃疡提供了积极的数据。预计这项研究将继续进入三期临床试验，并改进研究方法，以增加慢性溃疡治疗的临床证据。

结论和建议

研究表明，局部给予10%人脐带间充质干细胞分泌组（SC-hUCMSC）可以有效促进伤口愈合，特别是对于糖尿病和麻风病引起的慢性溃疡。从人脐带间充质干细胞分泌组干预到现在，伤口的长度、宽度和面积显着减少就证明了这一点。

在2期临床研究中，还评估了该技术的安全性水平；然而，没有证据表明存在局部或全身不良反应。我们计划使用更大的样本和使用抗生素或安慰剂等对照介质进行更多的临床测试（第3阶段），以扩大局部使用间充质干细胞治疗慢性溃疡的数据基础。这样做是为了治疗慢性溃疡。

参考资料：Annisa Dwicantika, Rilianawati & Ratih Rinendyaputri. (2023) A Response to Article “Effectiveness of Secretome from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Gel (10% SM-hUCMSC Gel) for Chronic Wounds (Diabetic and Trophic Ulcer) – Phase 2 Clinical Trial” [Letter]. Journal of Multidisciplinary Healthcare 16, pages 3559-3560.

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