干细胞治疗慢性缺血性心脏病：临床案例回顾

介绍

慢性缺血性心脏病仍然是全世界发病和死亡的主要原因，50%的诊断病例​​在5年内死亡。在这种情况下，干细胞移植被认为是一种潜在的治疗方法，可减少急性心肌梗死后的缺血性损伤并恢复心脏功能。

干细胞治疗的基础是缺血性损伤后心肌内源性再生不足以代偿受损的心肌组织。然而，该领域的可用数据存在争议。虽然干细胞疗法已被证明是可行且安全的，但临床试验显示，无论使用何种细胞类型，其益处都不一致。

该领域过去的研究表明，干细胞移植可能为先前药物和手术治疗失败的终末期慢性缺血性心脏病患者提供潜在的治疗选择。然而，这种治疗方式可能有一些缺点，例如手术复杂，需要高度专业化的多学科中心和高成本。总体而言，已发表的研究结果相互矛盾，并且关于这种治疗的长期疗效的明确结论尚未得到一致证实。

干细胞治疗慢性缺血性心脏病：临床案例回顾

这篇叙述性综述的创新之处在于，只关注招募患有慢性缺血性心脏病但没有心力衰竭的患者的研究，从而使数据分析更加均匀。此外，这项研究还比较了移植过程中使用的不同细胞类型的功效。

干细胞移植功效的主要机制包括直接再生、免疫调节、微环境改善和内源性心脏修复。然而，最初提出的新生心肌生成的心脏保护机制尚未得到证实。最近的研究支持干细胞通过旁分泌介导的机制和改善微循环发挥积极作用。

已利用源自骨髓、外周血、间充质和心脏细胞的不同自体或同种异体干细胞类型（图1) 。由于使用的细胞类型（骨髓源性单核细胞、骨骼肌成肌细胞、脂肪干细胞、内皮祖细胞、心脏基质细胞等）、注射的细胞数量不同，细胞疗法的功效在不同的试验中存在显着差异。患者特征、研究设计和终点。因此，已经报道了相互矛盾的结果，并且尚未确定最佳的干细胞类型和剂量以及移植方案。最后，人们对干细胞移植治疗慢性缺血性心脏病的潜在益处知之甚少。

PBC：外周血来源的祖细胞；BMC：骨髓来源的祖细胞；MESC：间充质干细胞。

方法

选择标准

2005年至2023年，通过在www.pubmed.gov和Cochrane图书馆中应用搜索词“慢性缺血性心脏病”、“骨髓细胞”、“干细胞”、“间充质干细胞”来选择临床试验。

如果研究是随机盲法试验、随机非盲法试验和随访6/12个月的非随机试验，则纳入研究。排除标准包括患有缺血性和非缺血性心力衰竭、慢性心力衰竭、扩张型心肌病以及急性和慢性心绞痛患者的临床试验以及结果数据不完整的临床试验（从而减少磨损偏倚）。

结果参数

左心室射血分数（LVEF）和纽约心脏协会（NYHA）分级的变化被确定为长期随访的结果参数。选择 LVEF 是因为该值在所有研究中都有报告，并且代表了评估慢性缺血性心脏病患者心肌效率的主要参数。每项研究中均记录了干细胞移植前和移植后6/12个月的LVEF值以及6/12个月时LVEF变化百分比的统计显着性。还记录了基线时和干细胞移植后6/12个月的NYHA等级。

统计分析

使用以下公式计算治疗前后LVEF值的绝对平均差和相对百分比平均差：绝对平均差（最终 LVEF – 基础 LVEF），相对百分比平均差 [100 *（最终 LVEF – 基础 LVEF）/基础左心室射血分数]。

结果

试验分析

选取2005年至2023年期间的24项临床试验。其中分别有10项随机盲法、10项随机非盲法和4项非随机试验。入组患者总数为1824名（929 名接受治疗的患者，779名男性，平均年龄62岁）。移植细胞总数范围为5×10⁶至1,300×10⁶，具体取决于细胞类型、细胞群纯化和移植途径（表格1）。间充质干细胞（MESC）、骨髓源性祖细胞（BMC）、外周血源性祖细胞（PBC）和心肌源性细胞（CDC）分别在9、8、5和2项试验中进行移植。15项试验分别采用心肌内移植手术，9项试验采用冠状动脉内移植手术（表2）。

左心室射血分数变化

基线时平均LVEF为34.6%（范围27.1%-44.4%）。13项试验报告称，干细胞移植后6/12个月时，绝对平均 LVEF百分比从4%增加至19%，具有统计显着性（p值范围为0.05至0.0001）（表格1）。我们进一步分析了干细胞移植前后LVEF值的相对百分比平均差异。

数据分析证实，24项试验中有13项试验的LVEF相对百分比从10.6%增加至61.3%。与移植CD133-细胞的患者 (5.5%) 相比，移植BMC或PBCCD133+纯化干细胞的患者的绝对平均LVEF增加百分比约为两倍(11.5%)。在接受冠状动脉内移植或心肌内移植的患者之间，没有观察到绝对平均LVEF增加百分比存在显着差异（分别为8.8%和8.0%）。

NYHA变化

NYHA类别变异在19项研究中进行了评估，其中10项研究报告LVEF显着增加。其中，NYHA等级分别在2、3、4和2项试验中从IV降至II、从III降至II、从III降至I、从II降至I（表格1）。

讨论

关于干细胞移植治疗缺血性心脏病疗效的文献数据报告了相互矛盾的结果。杰瓦南瑟姆等人。2012年发表了一项系统综述和荟萃分析，报告了2,635名接受BMC干细胞治疗缺血性心脏病的患者。作者得出结论，移植改善了LVEF，并且有益效果持续6个月，降低了死亡率和心肌梗塞复发。

2022年，Banovic等人回顾了过去20年发表的临床试验。作者表明，1,326名患者参加了对干细胞治疗慢性缺血性和非缺血性扩张型心肌病疗效进行评估的研究，并得出结论认为，只有小规模临床试验显示出有希望的结果。然而，研究结果并不统一，试验之间的比较也很困难，因为不同研究的患者特征、研究设计、细胞类型、移植程序、注射细胞数量和终点显示出显着差异。

最近，我们回顾了2000年至2020年期间招募了3,142名患者的34项随机试验，评估干细胞移植对急性心肌梗死后6个月时LVEF增加的疗效。尽管对相当多的患者进行了评估，但结果表明这种治疗方法的疗效不确定。事实上，20项试验显示LVEF显着增加，而14项试验没有显示LVEF改善。这些争议促使本综述旨在探讨干细胞移植对患有慢性缺血性心脏病但心肌梗死后无心力衰竭的患者的疗效。

为此，我们检索了PubMed和Cochrane图书馆的临床试验，并选择了2005年至2023年发表的24项试验，纳入了1,824名患者。

移植患者的基线心肌功能严重受损，左心室射血分数在26%至46%之间。13项试验报告了干细胞移植后 6/12个月时绝对和相对LVEF百分比显着增加的统计学意义，而11项研究没有报告获益。此外，通过冠状动脉内或心肌内途径移植的患者之间没有报告结果差异。在10项试验中，NYHA分级从重度降至轻度/中度，其中干细胞移植后6/12个月报告LVEF显着增加。

移植细胞的细胞类型可能会影响移植程序的功效。

有趣的是，所有研究都使用BMC和PBC干细胞进行移植，结果显示出积极的结果。更有趣的是，与移植CD133-细胞的患者相比，移植BMC或PBCCD133+干细胞的患者的LVEF增加约两倍。这一发现与最近的研究一致，报告称移植的BMC CD133+细胞可提高严重缺血性心肌病患者的功能锻炼能力。值得注意的是，CD133+细胞代表最不成熟的细胞群，已在临床前模型中显示出能够有效地再生缺血心肌。

细胞剂量可能是干细胞移植功效的重要决定因素，因为高细胞数量会增加成本和不良反应，而低细胞数量可能会导致不令人满意的结果。然而，很少有研究评估剂量效应关系。

在评估当前叙述性综述和我们之前的研究中报告的结果时应谨慎，该研究包括总共4,966名因使用不同的干细胞、移植方案和终点而受到急性和慢性缺血性心脏病影响的患者。此外，数据分析的统计意义受到一些研究中治疗的患者数量较少的限制，这影响了结果的价值。

结论

总体而言，已发表的有关该主题的研究结果与得出有关干细胞治疗心脏病改善心脏功能和生活质量的长期有效性的结论是矛盾的。因此，需要进行大型多中心随机临床试验来确定移植干细胞的最佳类型和剂量，并确定更好的移植方案。

参考资料：Carbone RG, Negrini S, Murdaca G, Fontana V, Puppo F. Stem cells treatment in chronic ischemic heart disease: a narrative review. Am J Stem Cells. 2023 Oct 20;12(4):65-72. PMID: 38021453; PMCID: PMC10658134.

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