干细胞外泌体疗法治疗神经外科疾病的研究

干细胞外泌体疗法治疗神经外科疾病的应用

干细胞外泌体治疗缺血性中风

中风是全球第二大死亡原因和第三大残疾原因，其中缺血性中风是最常见的亚型。缺血级联反应期间的关键事件包括神经元功能障碍、兴奋性毒性、神经化学损伤和神经炎症。在治疗方面，新一代临床试验正在进行中，其中使用细胞保护药物，如免疫调节剂、IL-6受体拮抗剂、Rho激酶抑制剂和自由基清除剂。针对上述病理生理学的每个事件，几乎所有干细胞外泌体亚型都表现出对中风恢复的有效治疗作用（表1）。

一些研究小组以神经保护和神经发生为目标。

首先，干细胞-外泌体疗法可抑制神经细胞死亡。Luo等人发现，在正常和氧-葡萄糖剥夺（OGD）条件下，NSC衍生的外泌体都能抑制SH-SY5Y细胞的凋亡，同时促进其增殖。这一点也在大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中得到验证，即通过外泌体miR-150-3p减少梗死面积和神经元凋亡。Zhang等人发现，用γ干扰素（IFN-γ）预处理亲代NSCs可以提高外泌体的抗凋亡效果。

此外，Sun等人证实，神经干细胞衍生的外泌体还能保护星形胶质细胞，这些细胞在脑卒中后成为支持性反应星形胶质细胞（RA）。Wei等认为，骨髓间充质干细胞衍生的外泌体中的Zeb2/Axin2可改善卒中后的神经发生、神经可塑性、空间记忆和神经功能，这可能是通过SOX10、Wnt/β-catenin 和内皮素-3/EDNRB 途径实现的。

干细胞外泌体治疗创伤性脑损伤

全球每年约有7000万患者遭受创伤性脑损伤 (TBI)，这造成严重的身体、心理和经济威胁。TBI可分为原发性损伤（如轴突死亡、神经炎症、神经化学变化和代谢功能障碍）和继发性损伤（如缺血和缺氧损伤、脑水肿、颅内压升高、脑积水和感染）。每个患有TBI的患者都有一套独特的情况，具体取决于受伤的位置和严重程度等变量，这使得医疗和手术治疗相当具有挑战性。因此，使用SC-exo的全身治疗可能成为治疗 TBI的“一刀切”选择。

最初发表的一系列动物研究主要集中在间充质干细胞外泌体疗法的功能恢复和宏观方面。在一个大鼠创伤性脑损伤模型中，经外泌体处理的动物在空间学习和感觉运动功能方面有明显改善。此外，外泌体处理还显著增加了病变边界区新生内皮细胞以及齿状回新生未成熟和成熟神经元的数量。

创伤性脑损伤和损伤性脑损伤是两种最严重的中枢神经系统创伤，日益被视为全球健康的优先事项。未来针对创伤性脑损伤和SCI的干细胞外泌体疗法研究可基于机制（如脑-肠轴转录因子炎性体和补体系统的作用）或基于修饰（外泌体中添加药物，如免疫调节剂抗氧化剂循环RNAs和 microRNAs）。

干细胞外泌体治疗阿尔茨海默氏病

与TBI和SCI本质上是创伤性的不同，阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是最常见的神经退行性疾病 (NDD)。NDD的特征包括但不限于病理性蛋白质聚集、突触和神经元网络功能障碍、异常蛋白质稳态、细胞骨架异常、能量稳态改变、DNA和RNA缺陷、炎症和神经元细胞死亡。

阿尔茨海默病是全球最常见的痴呆症，有2500万例。目前，只有两类药物被批准用于对症AD治疗，包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA拮抗剂。尽管几种疗法正在积极进行临床试验，但没有一种疗法能够接近治愈AD。脑药物递送的挑战，例如血脑屏障 (BBB) 和药代动力学缺陷，很可能通过纳米外泌体来解决，纳米外泌体另外包装有有效的生物分子。大多数SC-exo疗法涉及淀粉样蛋白-β (Aβ)，它位于AD病理生理学的中心。

最初的工作重点是清除病理蛋白Aβ肽的聚集。埃利亚（Elia）及其合作者通过脑内注射间充质干细胞衍生的外泌体，减少了AD临床前模型早期阶段大脑皮层和海马中Aβ斑块的负担和萎缩性神经元。

一些研究小组重点关注缓解突触功能障碍和氧化应激。Wang等人发现，间充质干细胞衍生的外泌体可以挽救APP/PS1小鼠的突触损伤并改善其认知行为，同时缓解外源性Aβ诱导的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。Li 等人没有使用间充质干细胞衍生的外泌体，而是施用了神经干细胞衍生的外泌体，结果增强了线粒体功能、sirtuin1激活、突触活性，并挽救了认知障碍。

干细胞外泌体治疗帕金森病

帕金森病是老年人中第二常见的神经退行性疾病，影响着全球超过600万患者。PD是由黑质中的多巴胺能神经元坏死和称为路易体的蛋白质内含物的存在引起的。分子病理生理学包括α-突触核蛋白蛋白质稳态、线粒体功能障碍、氧化应激、钙失衡和神经炎症。

在一项利用NSC衍生的外泌体进行的研究中，Lee等人发现干细胞外泌体疗法有助于预防帕金森病的神经病理学和进展。在体外作用于SH-SY5Y和BV2细胞时，NSC衍生的外泌体可以减少细胞内活性氧（ROS）和相关的细胞凋亡途径。在6-羟基多巴胺诱导的帕金森病小鼠体内，NSC衍生的外泌体可以下调促炎因子，并显著减少多巴胺能神经元的损失。研究证实了神经干细胞特异性microRNA的存在，如miR-182-5p、miR-183-5p、miR-9和let-7，并发现它们参与细胞分化、神经营养功能和免疫调节。

干细胞外泌体治疗多发性硬化症

多发性硬化症 (MS) 是影响年轻人的最常见的非创伤性、神经退行性和致残性中枢神经系统疾病。MS的病理特征是在大脑和脊髓中形成脱髓鞘病变，并伴有炎症和自身免疫性疾病。目前获得许可的疾病缓解疗法包括基于干扰素的免疫调节药物、免疫抑制药物和免疫重建药物。一些初步研究强调了 MSC 衍生的外泌体用于治疗多发性硬化症的潜力。

在使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）大鼠的动物实验中，Li等人。结果表明，干细胞外泌体疗法显着降低了神经行为评分，减少了炎症细胞向中枢神经系统的浸润，并减少了脱髓鞘。此外，外泌体处理通过调节小胶质细胞的极化上调M2相关细胞因子，同时下调M1相关细胞因子。

其他神经外科及相关疾病

上文已详尽讨论了间充质干细胞和间充质干细胞衍生外泌体疗法在四大类神经外科或神经系统疾病中的手术潜力。除了血管破坏、创伤、神经变性和自身免疫相关疾病外，其他疾病最近也被证明是间充质干细胞外泌体疗法的合适靶点（表1）。这些疾病包括但不限于

• 1、痴呆，如血管性痴呆。
• 2、功能性疾病，如癫痫和机械异感症；
• 3、先天性畸形，如脊柱裂；
• 4、神经心理疾病，如抑郁和压力；
• 5、脑衰老；
• 6、先天性脑问题，如深度低体温循环骤停。

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