干细胞能否改善衰老患者症状？盘点干细胞治疗衰老衰弱患者的临床案例

概述：干细胞能否改善衰老衰弱患者症状？盘点干细胞治疗衰老衰弱患者的临床案例。近日，上海东方医院在国际期刊杂志干细胞研究与治疗中发表了一篇“脐带组织间充质干细胞治疗衰老衰弱患者的安全性和有效性：I/II 期随机、双盲、安慰剂对照研究”的文献综述，临床结果表明静脉移植人脐带间充质干细胞是一种安全有效的治疗衰老衰弱的方法。

在改善生活质量、身体机能和减少慢性炎症方面观察到的积极结果表明，人脐带间充质干细胞疗法可能是治疗衰老衰弱的一种有前途的潜在治疗选择^[1]。

什么是衰老衰弱，干细胞疗法如何改善衰老衰弱？

衰老衰弱是一种由多种因素和原因引起的临床老年综合症，随着多个系统功能的累积衰退和生理储备的逐渐丧失而发展，导致对压力的脆弱性增加。虚弱使老年人面临出现不良健康结果的高风险，包括跌倒、残疾、住院甚至死亡。衰老衰弱现象非常普遍，全球65岁及以上社区居住参与者的患病率估计为10.7%。在人口老龄化的背景下，老年人的衰弱现象更加突出，因其相关的经济和社会负担，已成为全球公共卫生挑战。

因此，管理衰老衰弱的策略具有重要意义。

目前，指南强烈建议体弱老年人应进行体育锻炼并停用不适当的药物。该指南还有条件地建议补充足够的蛋白质和维生素D。然而，由于缺乏精心设计的大样本临床研究，制定指南的证据相对有限。此外，这些治疗衰弱的干预措施的有效性存在争议，并且迄今为止还没有批准的治疗衰弱的药物疗法。

虚弱的人可能会出现虚弱的表型，包括无意中体重减轻；自述疲惫不堪，行走速度缓慢；握力低，身体机能下降。据推测，内源性干细胞的再生和分化能力可能会随着年龄的增长而下降，其特点是由于内源性干细胞的耗竭和耗竭而导致个体内稳态减弱和器官功能降低。

因此，干细胞疗法在衰弱治疗中具有广阔的前景。人脐带间充质干细胞（HUC-MSC）是存在于脐带组织中的基质细胞群。人脐带间充质干细胞具有干细胞的生物学特性，具有自我更新和多能性。与骨骼、脂肪等来源相比，人脐带间充质干细胞来源容易，免疫原性低，不存在伦理问题，在再生医学领域具有显着的优势。由于MSCs的营养、免疫调节和抗炎作用，人脐带间充质干细胞的临床应用非常广泛。

迄今为止，大量研究已经说明了人脐带间充质干细胞对许多疾病的治疗益处，包括慢性移植物抗宿主病、心力衰竭、1型糖尿病，证明静脉注射人脐带间充质干细胞安全有效。基于现有证据，我们在患有老年衰弱的老年人中进行了随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估人脐带间充质干细胞移植治疗老年衰弱的有效性和安全性。

方法

在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，诊断患有衰老衰弱的参与者被随机分配接受静脉注射HUC-MSC 或安慰剂。在6个月的随访期间，对所有严重不良事件 (SAE) 和AE进行监测，以评估治疗的安全性。

主要疗效终点是6个月时SF-36生活质量的身体成分评分 (PCS) 的变化。每次随访时还观察和比较了次要结果，包括身体机能测试和促炎细胞因子。所有评估均在首次静脉输注HUC-MSC后1周、1、2、3和6个月时进行（图1）。

结果

研究人群

2020年6月至2022年1月，上海东方医院连续筛选了110名参与者，根据纳入和排除标准排除了80名患者。最后，30名患者以1:1的比例随机分配接受HUC-MCS或匹配的安慰剂（图2）。

在参加该研究的30名参与者中，有24名参与者（间充质干细胞组12/15，安慰剂组12/15）在第2个月接受评估，25名参与者（间充质干细胞组12/15，安慰剂组13/15）接受评估。第3个月有27名参与者（间充质干细胞组12/15，安慰剂组15/15）在第6个月。间充质干细胞组中的一名患者失访，他在第一次治疗后2个月撤回同意。该试验的依从性非常好，预定的180次就诊中只有14次 (7.77%) 错过了。

MSC组和安慰剂组参与者的平均年龄分别为67.27±5.23岁和69.27±5.02岁。在基线时，两组在人口统计学和临床​​特征（包括慢性病、药物、实验室检查、身体表现）方面没有显着差异。参与者的基线人口统计特征如表1所示。 

特征	间充质干细胞组（N=15）	安慰剂组 (N=15)
年龄（岁）	67.27±5.23	69.27±5.02
性别 (n, %)
男性	5 (33.33)	7 (46.67)
女性	10 (66.67)	8 (53.33)
体重指数（公斤/米2）	24.03±2.89	24.95±3.67
Fried衰弱表型量表	2 (2, 2)	2 (2, 3)
慢性病
高血压(%)	4 (26.67)	7(46.67)
血脂异常(%)	4(46.67)	1(6.67)
2 型糖尿病 (%)	3(20)	5(33.33)
缺血性心肌病（%）	2(13.33)	2(13.33)
药物
阿司匹林 （％）	2(13.33)	1(6.67)
ACEI/ARB (%)	2(13.33)	4 (26.67)
钙拮抗剂(%)	2(13.33)	1(6.67)
二甲双胍(%)	1(6.67)	2(13.33)
其他口服降糖药（%）	2(13.33)	3(20)
胰岛素（%）	2(13.33)	2(13.33)
污点(%)	5(33.33)	1(6.67)
实验室
血红蛋白（克/升）	135.80±7.72	132.47±13.71
白细胞计数（10 9 /L）	5.89±1.37	5.69±1.45
血小板计数（10 9 /L）	203.2±42.75	206.4±73.50
谷草转氨酶（上/下）	23.07±14.26	23.73±8.68
丙氨酸 (上/下)	22.73±18.18	21.00 ± 12.62
GFR（mL/min 每 1.73 m 2）	70.73±13.98	75.93±16.35
光纤光栅 (毫摩尔/升)	5.94±1.41	5.89±1.26

安全

本研究随访6个月期间未观察到严重不良事件，两组不良事件发生率无差异，安慰剂组有2名（13.33%）参与者发生不良事件（其中1名出现黑痛） ，1名出现下肢水肿），MSC组有1名（6.77%）参与者（1名出现头晕）。

所有不良事件都是短暂的，被认为与治疗无关。没有患者因不良事件退出本研究。两组在所有时间点的实验室检查结果和生命体征均没有临床上的重要差异。不良事件总结见表2。  

不良事件（n，%）	间充质干细胞 (n=15)	安慰剂 (n=15)	p	与治疗相关
背疼	0 (0)	1 (6.67)	NS	不
头晕	1 (6.77)	0 (0)	NS	不
下肢水肿	0 (0)	1 (6.67)	NS	不

临床结果

在整个研究过程中对生活质量进行了评估，如表3所示。主要终点是SF-36的PCS变化。与基线相比，MSCs组的PCS变化在随访1周时开始有所改善（+75.53±23.02；p=0.003），并持续到1个月（+97.27±23.02；p＜0.001）直至6个月（+96.41±24.70，p＜0.001）。MSCs组的PCS从基线到第6个月的变化显着大于安慰剂组 (p=0.042) (图3A)。MSCs组内SF-36的MCS有所增强，从基线时的287.81±72.44显着增加至6个月时的365.29±19.81 (p=0.0001)，但MSCs组之间没有统计学上的显着差异和安慰剂组（图3B）。EQ-VAS是个人感知生活质量的指标。

在这项研究中，与安慰剂组相比，间充质干细胞组在2个月的随访中表现出EQ-VAS评分的提高 (p=0.023)，并且这种改善持续到访视结束。在6个月的随访中注意到EQ-VAS的最实质性改善（p=0.002）。在MSCs组中，EQ-VAS评分与基线相比显着改善，从1个月时的组平均值79.67±10.77（p=0.007）提高到6个月末时的82.92±8.38（p=0.001）。然而，安慰剂组在6个月内显示这些变量没有差异（图3C）。此外，我们发现两组之间PSQI的变化没有差异（图3D）。

为了比较两组患者的功能状态，我们在随访第1周、第1、2、3和6个月继续进行体能测试，包括TUG、4MWT、握力和FTSST。值得注意的是，与安慰剂组相比，注射HUC-MSC的患者从初次就诊到所有随访点均观察到更大的TUG改善（p＜0.05）（图4A）。

HUC-MSC组在6个月时的4MWT表现有显着改善（p=0.021）（图4B）。通过多次随访时的握力测量，接受HUC-MSC治疗的患者的身体机能得到了增强，最显着的握力增加发生在随访6个月时（p=0.002）（图4C）。然而，在任何随访点之前、期间和结束时，未发现测试参与者的FTSST存在统计学上的显着差异。两组患者的体能表现总结于表3。

据报道，炎症细胞因子的表达与老年人的虚弱有关。本研究连续测定两组血清细胞因子（TNF-a、INF-g、IL-8、IL-17）水平6次，结果见表3。值得注意的是，与与对照组相比，在第6个月接受HUC-MSC输注的患者中观察到TNF-a浓度下降 (p=0.034)。与TNF-a变化的减少一致，MSC治疗组的IL-17水平在第6个月时与安慰剂组相比显着降低（p=0.033）。然而，HUC-MSC 在任何访问时间点都没有显着降低IL-8和IFN-γ 的水平（图5）。 

变量	团体	基线	1周	1个月	2个月	3个月	6个月
PCS	间充质干细胞	239.87±72.15 *	315.40±68.25 **	337.13±66.44 **	353.75±42.81 **	293.00±153.86 **	351.83±68.35 ** ,†
安慰剂	213.27±98.27	227.07±100.10	249.87±81.22	263.92±92.71	234.46±98.05	240.27±116.08
MCS	间充质干细胞	287.81±72.44 **	348.27±47.09 **	361.65±27.76 **	363.11±25.62**	296.33±154.75 **	365.29±19.81 **
安慰剂	262.18±88.17	256.76±97.73	275.46±91.12	281.18±102.73	280.32±88.34	307.53±77.12
EQ-增值服务	间充质干细胞	66.67±13.58	76.0±13.65	79.67 ± 10.77 *	84.58 ± 11.76 **, †	83.17 ± 6.83 ** , ‡	82.92 ± 8.38 ** , ‡
安慰剂	67.33±10.50	71.4±10.86	75.33±9.72	76.42±8.39	73.46±8.51	72.87±11.70
PS质量指数	间充质干细胞	8.60±3.99	6.13±3.07	6.20±3.55	6.17±4.55	6.33±3.85	7.33±4.23
安慰剂	9.60±5.05	8.80±3.17	8.33±3.20	9.0±4.0	8.23±4.23	8.0±4.11
TUG(s)	间充质干细胞	10.20±2.75	8.36 ± 1.70 †	8.25 ± 1.34 †	7.66 ± 1.46 **, †	7.92 ± 1.35 * ,†	7.78 ± 1.63 * ,†
安慰剂	10.98±2.46	11.17±3.75	11.05±4.36	11.08±4.66	10.77±3.46	10.97±5.27
4MWT	间充质干细胞	5.04±0.96	4.15±0.69	4.18±0.52 *	3.89±0.53 **	3.94±0.67 **	4.04 ± 0.45 ** ,†
安慰剂	5.90±1.49	5.82±2.37	5.68±2.46	5.47±2.18	5.68±1.87	6.09±3.39
握力（公斤）	间充质干细胞	17.99±7.31	21.92±7.54	22.27±7.29	23.63 ± 7.13 †	24.96 ± 6.56†	25.44 ± 5.44  ‡
安慰剂	17.04±9.65	18.89±9.06	18.76±8.41	17.33±9.28	19.08±9.38	18.33±10.11
FTTST	间充质干细胞	15.10±8.13	11.89±3.41	11.37±3.28	10.33±3.45	10.69±3.47	11.27±3.07
安慰剂	17.37±10.71	17.25±13.67	16.81±13.45	15.68±12.22	16.87±12.26	17.50±9.44
IL-8(皮克/毫升)	间充质干细胞	14.30±4.52	12.72±3.14	11.40±4.57	14.27±7.51	9.59±6.06	10.21±3.32
安慰剂	21.29±14.62	15.70±6.28	15.29±5.38	20.28±20.63	13.43±4.72	13.14±6.33
IL-17(pg/mL)	间充质干细胞	19.25±27.76	12.70±2.63	14.69±6.11	21.82±14.60	17.22±10.06	18.50 ± 22.70 †
安慰剂	11.78±3.36	13.79±3.86	17.66±19.41	19.05±6.70	14.50±4.35	32.76±42.96
干扰素-γ(pg/mL)	间充质干细胞	2.70±0.40	3.00±0.34	2.63±0.22	3.10±0.54	3.17±0.73	2.79±0.50
安慰剂	2.60±0.22	3.00±0.38	2.64±0.27	3.19±0.46	3.04±0.64	3.12±0.58
肿瘤坏死因子α(pg/m)	间充质干细胞	2.53±0.10	2.59±0.14	2.51±0.04	2.68±0.22	2.76±0.39	2.61 ± 0.25 †
安慰剂	2.53±0.08	2.68±0.20	2.51±0.03	2.73±0.42	2.60±0.25	3.13±1.22

PCS：物理成分分数；MCS：心理综合评分；EQ-VAS：EuroQol视觉模拟量表；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数； 

TUG：定时启动测试；4MWT：四米步行测试；FTTST：五次坐站测试；IL-8：白细胞介素-8；IL-17：白介素-17；

INF-g：干扰素-γ；TNF-a：肿瘤坏死因子-α。

讨论

这项研究是第一个在体弱老年人中静脉注射人脐带间充质干细胞的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。为了调查同种异体人脐带间充质干细胞移植治疗衰老衰弱的有效性和安全性，我们的研究揭示了与预定主要终点相关的发现。多项随机对照临床试验的数据证明，人脐带间充质干细胞在治疗衰老相关慢性疾病方面是安全可行的。与之前的试验数量一致，静脉注射同种异体人脐带间充质干细胞并未导致任何严重的不良事件或并发症，表明这种新型治疗方法的安全性。此外，本研究中的人脐带间充质干细胞治疗在衰老体弱个体中没有诱导不良免疫反应，表明基于人脐带间充质干细胞的治疗具有良好的耐受性和可行性。

关于定义为SF-36生活质量的身体组成部分的主要终点，我们的数据显示接受MSC治疗的组内SF-36的PCS评分显着改善。这种改善从间充质干细胞移植后一周开始观察到，一直持续到最后的随访评估。此外，人脐带间充质干细胞的施用仅在2、3和6个月的随访间隔内导致EQ-VAS显着改善。此外，在6个月的随访期间，MSC组中SF-36生活质量的心理部分表现出显着提高。相比之下，通过任何随访时间点的PSQI评估，两组之间的睡眠质量没有差异。

这项研究的结果表明，人脐带间充质干细胞疗法在生活质量和功能表现方面产生了临床显着改善。这些发现与之前研究间充质干细胞治疗衰老衰弱的治疗潜力的临床试验一致。

在这项研究中，静脉注射间充质干细胞被认为对体弱的老年人有益。我们观察到施用HUC-MSC后身体机能有了显着改善。在握力方面，与对照组相比，MSCs组在2、3和6个月的随访中表现出更大的增强，这表明上臂的肌肉力量有所增强。此外，在每次治疗后就诊期间，接受HUC-MSC治疗的患者在评估活动能力和平衡能力的TUG测试中表现有所改善，表现出持续改善。这一发现表明间充质干细胞组的身体功能全面增强。

值得注意的是，结果表明，与安慰剂组相比，MSC组在6个月的随访中4MWT表现有所提高。衰老衰弱是一种与衰老相关的疾病，伴随着身体能力的下降并对生活质量产生负面影响，本试验的结果可能凸显HUC-MSC在改善衰老衰弱相关的身体衰退方面的作用。

在本研究中，我们还观察到间充质干细胞治疗可导致6个月随访时TNF-α和IL-17水平下降。然而，MSCs组和安慰剂组之间的IL-8和IFN-γ水平没有显着差异。对我们的发现的一些解释值得考虑。MSC治疗后TNF-α和IL-17水平的降低证实了人脐带间充质干细胞的抗炎和免疫调节特性。据多项研究报道， MSC已被证明通过抑制促炎细胞因子的产生而具有抗炎作用，从而进一步减轻各种退行性和炎症性疾病，包括衰老衰弱。

MSC已被证明具有再生和分化特性，有助于组织修复过程。我们在这项研究中的数据表明，人脐带间充质干细胞可能通过增强身体机能和抑制慢性炎症来发挥其有益作用。我们的研究还表明，间充质干细胞治疗衰老衰弱可提高生活质量。除了抗炎作用外，间充质干细胞还可以促进组织再生、肌肉力量以及整体身体功能。人脐带间充质干细胞给药后身体机能和生活质量改善的潜在机制可能部分归因于MSC的再生能力。MSC疗法的治疗益处可能源自MSC的旁分泌作用，例如负责调节细胞微环境、促进组织修复和再生的生长因子和细胞因子的分泌。

值得注意的是，本研究有一定的局限性。相对较短的随访时间和研究人群的具体特征可能会影响免疫和炎症反应。此外，我们研究中的样本量可能限制了我们检测微小差异的能力，特别是在免疫参数方面。未来需要更大样本量和更长随访时间的研究来证实和进一步探索间充质干细胞治疗衰老衰弱的抗炎和免疫调节作用。

结论

总之，这项随机对照临床试验提供了支持人脐带间充质干细胞治疗衰老衰弱的安全性和可行性的证据。TNF-α和IL-17的显着下降，观察到的生活质量和身体机能（包括TUG测试、握力和4MWT）的改善，凸显了人脐带间充质干细胞作为干预和预防疾病的治疗选择的潜力。

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