干细胞治疗帕金森病的早期临床试验

帕金森病 (PD) 是由多巴胺水平下降引起的，多巴胺是大脑中产生的一种化学物质，负责维持平稳运动和运动控制，并影响记忆、愉悦感和动机。

在帕金森病中，多巴胺生成细胞的逐渐丧失会导致帕金森病患者出现一系列运动和非运动症状，显着影响个人的生活质量、人际关系和执行某些功能的能力。当一个人得到正式的帕金森病诊断时，估计他们已经失去了大约一半的多巴胺神经元。

目前治疗帕金森病的药物通常包括对症治疗，重点是通过给予人工形式的多巴胺（例如左旋多巴）来减轻运动症状（例如震颤）。然而，目前缺乏专注于阻止帕金森疾病进展和解决疾病缓解治疗的方法。最近，利用干细胞的治疗方法因其创新和有前景的方法而受到关注，这些方法可以替代和恢复帕金森病患者大脑中逐渐丧失的多巴胺神经元。

什么是干细胞？

干细胞可以被认为是我们器官的通用细胞或构建块。它们是分支并成为所有其他细胞（包括大脑、皮肤和肌肉细胞）的细胞。最近，研究人员开始关注干细胞，作为替代受损或丢失的多巴胺产生细胞的潜在方法。

干细胞有不同的来源，包括：成体干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞 (iPSC)。成体干细胞遍布全身，它们不断地替代丢失或受损的细胞。据估计，我们的成体干细胞每天会再生并替换体内3300亿个细胞（约占体内所有细胞的1%）¹。然而，成体干细胞受到限制，只能替换它们通常居住的器官中的细胞类型，而我们大脑中的干细胞的活性不足以替换帕金森病中受损的细胞。

另一方面，胚胎干细胞（ESC）可以在整个人体（包括脑细胞）中产生任何细胞类型，这使得它们成为治疗研究的有趣工具。用于研究的ESC来自体外受精 (IVF) 程序中未使用的胚胎组织（通常会被破坏）。在将这些细胞用于研究之前，必须满足道德考虑和广泛的政府法规，以确保适当的安全性和道德采购²。

诱导多能干细胞 (iPSC)是在实验室中通过从人体组织中提取常用细胞（例如皮肤细胞）并将其转回干细胞状态而产生的干细胞。然后，这些iPSC可用于生成任何细胞类型（例如产生多巴胺的细胞）并移植回体内。由于有可能使用患者自身的细胞来生成iPSC，因此移植细胞的排斥风险可能较小。

帕金森氏症的干细胞疗法

多年来，研究人员一直致力于设计一种有效的帕金森氏症干细胞疗法，其基础是他们有可能创造出新的、功能性的多巴胺产生细胞来替代帕金森氏症中丢失或受损的细胞³。

加拿大帕金森病继续资助所有治疗领域的突破性研究，包括干细胞，例如由拉瓦尔大学Tiago Cardoso 博士领导的一个项目，他致力于干细胞基因工程，以改善移植细胞的细胞存活和回路形成⁴。

一些研究小组已经开发出在实验室中使用胚胎干细胞产生多巴胺前体细胞的疗法，这些细胞将安全地植入并以与帕金森病大脑中最初丢失的多巴胺产生细胞相同的方式发挥作用。

由于ESC在实验室中具有自我更新和分裂的能力，因此它们成为用于治疗目的的干细胞的有前途的来源，因为每个接受治疗的患者都需要数百万个移植细胞。这种方法可以大规模生产多巴胺产生细胞，这些细胞可以在动物模型中进行测试，以确保细胞在用于人体临床试验之前是安全的³。

其他几个小组已经采取了一种方法，从健康的成人供体细胞（同种异体）或个人自己的皮肤细胞（自体）开始。这些基于iPSC的方法还会产生多巴胺前体细胞，这些细胞将被移植到帕金森病患者的大脑中。然而，由于使用患者特异性iPSC的个性化性质，该过程可能更加费力、耗时且昂贵，一些估计治疗一名患者的费用为800,000美元 ^{3, 5}。

任何细胞移植疗法的两个主要风险是：

• 1）仍然保留干细胞样特征的细胞形成肿瘤的可能性，以及
• 2）移植细胞的排斥。

因此，在将任何细胞移植到患者体内之前，研究人员在实验室中实施严格的方法，以确保用于移植的细胞是纯多巴胺前体细胞群。为了防止移植细胞的排斥，许多团体都使用免疫抑制药物至少12个月³。有趣的是，使用患者自身细胞作为起始材料的移植不需要使用这些免疫抑制药物，哈佛大学对一名帕金森病患者的临床研究成功证明了这^{一点 6}。

早期临床试验结果显示出希望

BlueRock Therapeutics最近公布了一项I期临床试验的结果，其中加拿大和美国的12名帕金森病患者接受了低剂量（180万个细胞）或高剂量（540万个细胞）干细胞的手术移植衍生疗法称为bemdaneprocel。对这些患者进行了一年的随访，以评估整体安全性、耐受性和运动症状的改善。这些患者将继续接受一年的随访。

重要的是，在一年的随访期间，据报道没有患者出现任何与治疗相关的严重不良事件。成像扫描（用于可视化和评估多巴胺活性）还显示，移植的多巴胺细胞存活并成功植入患者的大脑中。这意味着该临床试验实现了其主要目标，即显示帕金森病患者治疗的安全性和耐受性⁷。

还评估了患者运动症状的改善情况，低剂量组和高剂量组均有所改善，处于“ON”状态的时间更长（症状得到良好控制），而处于“OFF”状态的时间更少（症状恶化）。接受较高剂量的患者在临床监测量表上表现出最大的改善。

STEM-PD小组也已在瑞典开始了1/2期临床试验。他们计划对8名中晚期帕金森病患者进行细胞移植手术。首先，将给4名患者注射低剂量（700 万个细胞），并监测6-10个月的安全性，然后再对第二组4名高剂量患者（1420万个细胞）进行注射。患者将被随访12个月，以评估两种剂量的安全性和耐受性，评估将持续 3年，以全面评估这种治疗在减少临床运动症状（例如处于“关闭”状态的时间）方面的有效性^{8- 9}。

位于日本京都的CiRA小组也已开始1/2期临床试验，目标是在7名帕金森病患者中测试其基于iPSC的干细胞疗法。他们计划对每位患者进行两年的随访，以评估安全性和耐受性。这项研究的结果预计将于2024年10 月11日发布。

最后，Aspen Neuroscience最近获得FDA批准，可以进行一种治疗方法的临床试验，该治疗方法将从帕金森病患者的皮肤细胞中提取iPSC，然后培养数百万个产生多巴胺的细胞，用于移植回患者自己的大脑中。迄今为止，该公司尚未公布有关接受给药的患者人数或公布即将进行的试验结果的时间的任何详细信息¹²。

工作小组	干细胞来源	临床阶段	临床试验 ID#	患者数量
BlueRock Therapeutics	ESC	完成Ph1	NCT04802733	12
STEM-PD	ESC	开始第一阶段	NCT056354409	8
CiRA (Center for iPS Cell Research and Application)	iPSC–同种异体	第1/2阶段 – 2024年得出结果	UMIN000033564	7
Aspen Neuroscience	iPSC-自体	招募第一阶段	尚未分配	尚未披露

值得注意的是，干细胞治疗帕金森病方法仍处于试验阶段，加拿大卫生部或FDA尚未批准在帕金森病中广泛使用。建议帕金森氏症患者对任何销售与已批准的临床试验无关的细胞移植产品或帕金森氏症手术的团体保持警惕，并与他们的医疗团队进一步讨论这些治疗方法。

看到多巴胺细胞替代疗法领域的进展令人鼓舞，我们期待未来看到这些小组更先进的2期和3期结果。这些更大规模的临床试验对于为任何潜在治疗方法的安全性和有效性提供进一步的证据至关重要。

参考资料：

1. Our Bodies Replace Billions of Cells Every Day – Scientific American
2. Stem Cells: What’s the latest?. We discuss the latest research… | by Rachel Lesbirel | Parkinson’s UK | Medium
3. Cha, Y. et al., (2023). Current Status and Future Perspectives on Stem Cell-Based Therapies for Parkinson’s Disease. J Mov Disor. 16(1):22-41 – link to paper
4. Modifying stem cells to treat Parkinson’s – Parkinson Canada
5. Doss and Sachinidis. (2019). Current Challenges of iPSC-Based Disease Modeling and Therapeutic Implications. Cells. 8(5); 403 – link to paper
6. Schweitzer, J.S., et al., (2020). Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease. New Eng. J. Med. 382: 1926-1932 – link to paper
7. BlueRock’s Phase I study with bemdaneprocel in patients with Parkinson’s disease meets primary endpoint – BlueRock Therapeutics LP (bluerocktx.com)
8. Kirkeby, A. et al., (2023). Preclinical quality, safety, and efficacy of a human embryonic stem cell-derived product for the treatment of Parkinson’s disease, STEM-PD. Cell Stem Cell. 30(10): P1299-1314. – link to paper
9. The STEM-PD Clinical Trial
10. The Bluerockers have started – Cure Parkinson’s (cureparkinsons.org.uk)
11. CiRA Annual Report 2022 (kyoto-u.ac.jp)
12. Aspen Neuroscience

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