正在开发治疗精神分裂症的新疗法

2024年似乎将成为精神分裂症新疗法开发的重要一年，多项临床试验正在进行中。

最近，勃林格殷格翰和Sosei Group Corporation (Sosei Heptares) 宣布了一项全球合作和独家选择许可协议。这是为了开发和商业化Sosei Heptares的一流GPR52激动剂组合，这是一种新型G蛋白偶联受体 (GPCR) 靶点。目标是通过解决精神分裂症的阳性、阴性和认知症状来改善患者的治疗结果。

Sosei Heptares的GPR52项目负责人Clíona MacSweeney与我们谈论了这一合作关系以及精神分裂症治疗领域的其他进展。

目录

• 什么是精神分裂症？
• 精神分裂症的标准治疗方法是什么？它们的效果如何？ 
• 为什么精神分裂症这么难治疗？
• 精神分裂症有哪些新的治疗方法？
• 从Sosei Heptares到Nxera Pharma

什么是精神分裂症？

精神分裂症是一种严重的疾病，影响全世界大约百分之一的人。

它的特点是具有三组症状：“阳性”症状——例如精神病、妄想和幻觉；“负面”症状——例如社交退缩和冷漠；和认知症状——例如注意力、计划和记忆力缺陷。

这些症状对人们应对正常日常生活的能力影响很大，并且对护理人员和整个社会造成的相关负担也很大，特别是因为该疾病的发病年龄通常在20多岁。 

虽然精神分裂症的“阳性”症状可以用抗精神病药物来稳定，其中一些药物可能会产生副作用，但目前还没有批准的针对“阴性”或认知症状的治疗方法。

麦克斯威尼说：“通常，认知障碍可能是第一个出现的症状，而这些往往是患者就医的原因。”

她补充说，早期治疗这些症状对于治疗精神分裂症非常有帮助。

“它的死亡风险也非常高，因此它是精神疾病中最高的疾病之一，患者的寿命平均缩短约15至20年，因此实际上这是一种相当复杂且非常严重的疾病。” 

精神分裂症的标准治疗方法是什么？它们的效果如何？

麦克斯威尼说，目前精神分裂症的治疗方法分为两类。

第一代抗精神病药包括氟哌啶醇、氯丙嗪，第二代抗精神病药包括阿立哌啶、利培酮和思瑞康。 

“从根本上来说，这些治疗方法都通过相同的机制发挥作用，即调节多巴胺D2受体，”MacSweeney解释道。 

她补充说，治疗的选择通常基于患者和精神科医生之间的讨论。需要考虑的是患者表现出的症状范围，以及这些治疗可能出现的副作用。

为什么精神分裂症这么难治疗？

麦克斯威尼说，首要挑战之一是诊断。这是因为症状的范围很广，其中一些症状是与其他疾病一起出现的。

她补充说，精神分裂症难以治疗的另一个原因是不同的症状群。 

“如果你不服用药物，那么你就不会看到你需要的疗效。”

“目前的药物也许可以有效治疗一些阳性症状，但实际上并不能有效治疗阴性症状或认知症状。我想说，即使在阳性症状中，仍有高达约30%的患者对治疗反应不佳。 

“然后就会产生副作用。这些包括运动症状，例如在一段时间的治疗后可能出现的震颤或僵硬。可能会出现高催乳素血症。然后体重就会增加。

“体重增加确实非常显着，而患者不喜欢这样。因此，会发生的情况是患者不想服用药物，您会发现患者的依从性非常差，当然，如果您不服用药物，那么您就不会看到所需的疗效。” 

精神分裂症有哪些新的治疗方法？

血清素和多巴胺调节

虽然2024年将成为精神分裂症治疗取得进展的重要一年，但公司正在寻求多种机制。

麦克斯威尼表示，致幻剂的发展将成为精神病学的“游戏规则改变者”。

MacSweeney说，目前的治疗主要直接针对D2多巴胺受体，其中一些治疗还作用于5-HT2A等血清素受体。 

“围绕可能更具体地针对5-HT2A受体，已经做出了一些努力，但目前这些结果相当复杂，”她说。

毒蕈碱调节剂

Karuna、Cerevel和MapLight Therapeutics等公司正在开发毒蕈碱调节剂。 

“当然，还有Neurocrine Biosciences，不久前与Heptares签订了许可协议。他们采用了我们的毒蕈碱M1和M4激动剂产品组合。

“它实际上以多种不同的方式发挥作用。例如，如果观察M4受体，它在直接通路中型多棘神经元的突触后表达。通过调节该受体，您可以获得内源性大麻素依赖性的多巴胺释放抑制。 

“但是M4受体也作为一种自身受体存在于胆碱能中间神经元上，它可以导致乙酰胆碱释放减少。然后，M4受体也作为异质受体位于谷氨酸能输入端。您可以通过多种不同的方式来瞄准多巴胺的传输。 

“其中一些药物还作用于M1毒蕈碱受体，该受体在前额皮质和其他大脑区域表达，在这些区域真正调节认知，对认知产生有益的影响。” 

MacSweeney指出了Karuna的KarXT分子，它是xanomeline和曲司氯铵的组合，是一种外周限制性毒蕈碱拮抗剂。 

“这是一种靶向大脑中的受体以获得中枢神经系统效应的方法，但避免了一些外周介导的副作用。这是开发最领先的分子，将于今年晚些时候推出，所以这真的很令人兴奋。

“然后，Cerevel的分子emraclidine目前正在进行2期研究。这是一种 M4正变构调节剂。Neurocrine的M4激动剂目前也处于2期试验中。”

干细胞疗法

有学者研究发现，干细胞在适宜的条件下能定向分化为神经元和神经胶质细胞，分泌多种细胞活性因子，通过多向分化、免疫调节、抑制炎性反应、减少细胞凋亡等作用机制，实现对受损组织的修复。

其中神经干细胞源于神经组织，或能转变为神经组织，拥有自我再生以及多方向发展的能力。目前，神经干细胞的研究被认为是治疗神经退行性疾病和中枢神经系统损伤的重要途径。

神经干细胞因其较低的免疫反应，在适宜环境下可有针对性地转变为神经元和神经胶质细胞。当中枢神经系统遭受伤害，神经干细胞能进行分裂和转变，产生多种活性因子，通过免疫调控、抑制炎症反应、减少细胞死亡、替代细胞等方式，实现神经系统功能的修复。虽然内源性神经干细胞因组织微环境的影响，其对神经元和神经胶质细胞的修复能力有所限制，但是，通过在适宜环境下对干细胞进行外源性培养和移植，能极大地发挥干细胞的修复作用。

2020年，昆明医科大学第一附属医院精神科在中国知网发表了一篇有关脐带间充质干细胞治疗精神分裂症的应用前景的论文综述，该综述表明目前，精神分裂症(SCZ)治疗面临的困境是其阴性症状和认知功能障碍难以缓解，利用干细胞改善上述症状的治疗策略是全新的思路。

同年，西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室在中国知网发表一篇关于神经干细胞在精神分裂症患者治疗中的研究进展。综述表明神经干细胞在胚胎发育和神经系统发生损伤时的修复过程中发挥着重要作用，将其用于精神分裂症的治疗具有显著优势，这为精神分裂症的治疗提供了新的思路。

2023年，哈佛大学利用干细胞以近100%的效率制造可分泌补体C4的星形胶质细胞，深入研究星形胶质细胞的炎性反应及其背后的调节机制，可以帮助筛选识别治疗精神分裂症的可能药物。

兴奋性和抑制性音调

麦克斯威尼说，兴奋和抑制之间的平衡对于正常的生理功能至关重要。 

“我们知道NMDA受体在那里发挥着关键作用。许多公司正在研究 NMDA受体并更具体地瞄准它。据认为，精神分裂症患者会出现 NMDA功能减退的情况。这优先影响中间神经元，从而导致锥体神经元更加活跃。 

“这会导致活动不协调的增加，从而导致正常协调振荡活动的破坏，这些活动会传递到皮层下区域，基本上起到噪音的作用。” 

她说，勃林格殷格翰公司的Iclepertin（一种GlyT1抑制剂）正处于治疗精神分裂症的第二阶段。Iclepertin针对与精神分裂症认知症状相关的大脑生物学。 

数字治疗和表观遗传学调节

麦克斯威尼表示，数字疗法是一个不断发展的领域。

“勃林格殷格翰和Click Therapeutics之间的合作就是一个很好的例子，他们正在研究使用数字疗法和药物疗法来治疗精神分裂症的阴性症状。 

“考虑到表观遗传调节，公司正在关注不同的目标，但一个很好的例子是Oryzon的分子，目前正处于第二阶段。

“这是一种LSD1抑制剂。赖氨酸特异性去甲基酶是一种组蛋白修饰酶，它控制各种基因的表达，特别是与精神分裂症有关的一些基因的表达。它正处于治疗多种疾病的第二阶段试验，包括精神分裂症的阴性症状和认知症状。 

“这就是精准医学方法发挥作用的地方。” 

GPR52激动剂

勃林格殷格翰和Sosei Heptares将合作开发一种针对GPR52的新型精神分裂症治疗方法。它有可能解决精神分裂症的所有三个方面，提供一种新颖的精准治疗。 

GPR52激动剂可镇静纹状体，同时增强额叶皮质功能，从而进一步提高治疗的精确度。

GPR52是一种孤儿G蛋白偶联受体 (GPCR)，在大脑中高度表达，尤其是在纹状体和前额皮质中，代表了一系列神经系统和神经精神疾病的潜在新兴治疗靶点。

Sosei Heptares利用其StaR技术SBDD平台的专有见解开发了一系列选择性GPR52激动剂和调节剂，其中最先进的HTL0048149已于2023年进入首次人体临床试验。

HTL’149被设计为选择性靶向GPR52，作为一种每日一次的口服药物，具有抗精神病和促认知功能。HTL’149旨在治疗与精神分裂症相关的阳性症状（例如精神病、妄想、幻觉）、阴性症状（例如社交退缩和冷漠）和认知障碍（例如注意力、计划和记忆缺陷），并尽量减少与某些精神分裂症相关的不良反应。可用的抗精神病药物。

从Sosei Heptares到Nxera Pharma

MacSweeney还注意到2024年4月名称从Sosei Heptares更名为Nxera Pharma。 

最近的董事会会议决定将Idorsia Pharmaceuticals Japan (IPJ) Ltd.和Sosei Co. Ltd. 合并，组建新公司。Sosei于2023年7月收购了IPJ。Nxera源自“下一个”和“时代”这两个词，反映科学和医疗保健的下一个时代。该公司的新总部将设在日本东京。

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