43项系统综述评价干细胞治疗神经系统疾病的安全性

背景：全球有数百万人受到肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、帕金森病 (PD)、多发性硬化症 (MS)、脊髓损伤 (SCI) 和创伤性脑损伤 (TBI) 等疾病的影响，尽管大多数情况下发生在老年人口中很常见。

近日，暨南大学医学院组织学与胚胎学教研室联合德国波鸿鲁尔大学医学院在《Frontiers in Medicine》期刊杂志发表了一篇关于《基于间充质干细胞的神经系统疾病治疗方法：系统综述》，该系统综述旨在强调多年来使用间充质干细胞 (MSC) 治疗上述神经系统疾病的现有疗法的安全性、耐受性和有效性。综述表明在选定的研究和患者类型中，间充质干细胞移植已被证明是安全且可耐受的。

简介

基于干细胞疗法是指将细胞材料注射到个体中进行治疗。这些疗法利用各种细胞，包括干细胞，可有效治疗退行性疾病、血癌和骨髓疾病。

许多已发表和正在进行的临床试验研究了干细胞疗法在神经系统疾病中的应用，例如肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、帕金森病 (PD)、多发性硬化症 (MS)、脊髓损伤 (SCI) 和创伤性脑损伤 (TBI) ）。这些试验使用的细胞来自患者本身（自体细胞）或健康捐赠者的骨髓和外周血。使用自体细胞可以最大限度地降低与使用供体细胞相关的排斥风险。

间充质干细胞 (MSC) 是一种非造血基质细胞，主要存在于骨髓中，但也存在于脂肪和其他组织中，为神经系统疾病提供了一种有前景的治疗选择。给药后MSC会迁移到受损的神经组织，分泌各种亲细胞因子，干预这些疾病的病理机制，引发干细胞转分化为神经元，并促进神经发生。此外，MSC支持造血并协助生成中胚层谱系细胞。

• 什么是阿尔茨海默病：阿尔茨海默病，也称为AD，是一种神经退行性疾病，是痴呆症的最常见原因。鉴于AD具有多方面的病理机制，仅关注单一方面的疗法，如 β淀粉样蛋白 (Aβ) 或tau蛋白，通常无法证明现有疾病缓解疗法的功效。因此，采用多目标方法可能比依赖单目标策略更有益于治疗这种与年龄相关的神经退行性疾病。
• 关于渐冻症：对于ALS，目前可用的治疗方法更多地侧重于缓解症状，而不是治愈疾病。ALS是一种严重的运动神经元疾病，会损害负责运动的大脑和脊髓神经，导致肌肉无力、萎缩以及说话、吞咽和呼吸困难。虽然急性呼吸衰竭并不常见，但ALS的严重性在于其死亡率，50%的患者在出现症状后3年内死亡；然而，大约10%可能存活超过十年。美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准两种治疗ALS的药物：利鲁唑 (Riluzole) 和依达拉奉 (Edaravone)，用于ALS管理。这些药物在减缓疾病进展和稍微延长患者生命方面的成功有限。
• 什么是多发性硬化症：多发性硬化症是一种影响中枢神经系统 (CNS) 的慢性炎症性疾病，会对神经纤维周围的髓鞘造成进行性损伤。这种炎症持续数月至数年，导致各种使人衰弱的症状，如运动、感觉和认知障碍，最终可能导致残疾、严重并发症和生活质量显着下降。目前多发性硬化症的治疗方法包括类固醇、改善疾病的药物和针对特定症状的药物，这些药物可能有助于减少病情恶化的频率并减缓疾病的进展。然而，仍然没有通过再生髓磷脂或神经元来修复损伤的有效策略。
• 关于帕金森病：目前帕金森病的治疗主要限于控制症状而不改变疾病的进展。PD是一种进行性神经退行性疾病，是由于多巴胺能黑质纹状体神经元变性而发生的。早期阶段的特点是颤抖、僵硬、动作缓慢和不平衡等症状。随着帕金森病的进展，其他症状也可能出现，例如运动障碍、肌张力障碍以及其他几种非运动症状。因此，在早期阶段，临床下降速度很快，第一年统一帕金森病评定量表（UPDRS）下降了大约八到十个点。
• 关于脊髓损伤：脊髓损伤SCI是一种破坏性的神经系统疾病。它可能导致瘫痪，从而导致功能缺陷和临床依赖性。目前可用的治疗策略包括药物治疗、外科手术和康复训练。尽管取得了这些进步，但它们提供的改进仍然有限。最近的研究加深了我们对SCI分子动力学的理解，但发现真正有效的治疗方法仍然很困难。甲基强的松龙是目前唯一被认可有效治疗SCI的药物。研究表明，它可以减少继发性损伤过程引起的轴突损伤。然而，其使用受到8小时的狭窄治疗窗口、效果有限以及与高剂量皮质类固醇治疗相关的并发症的显着风险的限制。
• 关于创伤性脑损伤：最近，TBI患者的院前和重症监护设施有了显着改善，这些设施的循证管理指南也有了发展。TBI是一个重大的全球公共卫生问题，特别是导致儿童和年轻人昏迷和残疾。严重的创伤性脑损伤常常导致意识障碍和运动障碍，预后普遍较差。大多数患者在受伤后6个月内即可康复。然而，在接下来的12-18个月内可能会逐步改善。急性重症TBI的死亡率高达36%。即使在最好的情况下，15%的患者会出现严重残疾，20%会出现中度残疾，只有25%会完全康复。

成人来源的间充质干细胞在神经系统疾病方面已得到广泛研究。与其他干细胞相比，这些细胞具有多种优势，包括易于收集、高可用性和易于培养；较低的免疫原性，允许同种异体移植、免疫调节、无致癌转化和有限的伦理问题。

由于人们对干细胞在神经系统疾病中的应用越来越感兴趣，因此根据文献中发表的数据进行了这项系统评价，以调查间充质干细胞疗法的安全性、耐受性、有效性和相关不良反应。

方法：PubMed用于搜索使用间充质干细胞进行的临床试验中已发表的数据。本次审查考虑提供了提及治疗对患者的疗效和不良反应的必要信息的研究。

结果

搜索策略：在这次系统评价中，数据库的初步搜索产生了3,597个结果。第一次筛选后，排除了3,519个结果（书籍和文献、荟萃分析、评论和系统评论）。在对剩余78篇文章的标题和摘要进行进一步评估后，我们排除了25篇非英文发表、不涉及MSC疗法或动物研究的文章。其余53篇符合条件的文章由审稿人使用标准化审稿表格进行进一步分析。这43篇文章的研究涉及间充质干细胞治疗神经系统疾病的安全性和/或有效性。图1显示了本系统综述中包含的每种神经系统疾病的研究数量以及所选已发表研究的地理分布。

研究特点：本次系统评价纳入了43项研究，其主要特征见表1。所有选定的研究均为临床试验。这些试验的阶段各不相同，其中30项为I期试验，7项为II期试验，6项为I/II期试验。

尽管所有研究都集中在使用间充质干细胞治疗神经系统疾病，但间充质干细胞的来源和给药途径各不相同。

• 43项研究中使用的MSC的来源如下：30项研究使用自体骨髓来源的MSC，5项研究使用自体脂肪来源的MSC，6项研究使用自体或同种异体脐带来源的MSC，1项研究使用自体脂肪来源的MSC。来自胎盘和外周血。
• 间充质干细胞的给药途径各不相同。6项研究使用静脉 (IV) 输注，11项研究使用鞘内给药，3项同时使用，13项研究通过腰椎穿刺或直接在损伤部位注射将MSC注射到脊髓中。一些研究还通过面部和鼻腔、脑室内途径或脑动脉以及脑实质内、血管内或脑池内移植来施用细胞。

随访时间也各不相同，大多数研究的随访时间至少为6-12个月，最短的随访时间仅为14天。两项研究的随访时间为7年和9年。

主要成果

本次系统评价纳入的研究论文的相关信息统计如图2所示，按疾病类型（A）、来源国（B）和发表年份（C）进行分类。这些研究涉及不同类型的疾病、间充质干细胞的来源以及患者数量和年龄。因此，本次综述重点关注两个主要结果：治疗后的不良反应和用于评估特定疾病治疗效果的临床参数的变化。

在报告不良事件的研究中，有八项研究报告无论采用何种给药途径，治疗后都会出现频繁的低烧。七项研究报告了轻微且患者可以耐受的泌尿道或呼吸道感染。其他常见的不良反应包括背痛或注射部位疼痛，这些副作用会在几小时或几天内消退。纳入的15项研究报告了这些常见的不良反应，而7项研究报告没有不良反应。

三项研究显示改善率达到100%，所有患者均出现临床改善，但这些研究的样本量相对较低，为10或以下。这就是为什么这些研究要求更大的样本量以获得更好的评估结果的原因。其中两项研究只有两名PD和SCI参与者。其他13项研究的改善率高于或等于50%，但仍然存在样本量较小的局限性。一项关于多发性硬化症的研究只有一名参与者，其基于任何临床参数或评分的改善在手稿中均未提及。

没有一项研究具有更高的样本量，与TBI相关的研究的最高样本量为97，SCI的样本量为64和70，MS的样本量为48，改善率为39%，分别为41%、46%和48%。

本次综述纳入的43项研究中，有8项研究没有显示任何改善，13项研究没有提及任何改善分数，因为它们只关注细胞的安全给药和患者的耐受性。上述结果总结于表2中。

讨论

本系统综述探讨了间充质干细胞疗法对一些严重神经系统疾病（如AD、ALS、MS、PD、SCI和TBI）日益增长的兴趣和重要性，这些疾病影响着全世界数百万人。

MSC是一种有前途的干细胞类型，具有多能性、免疫调节特性和低免疫原性等优点。本系统评价主要调查了研究中使用的程序的安全性、治疗后的不良反应以及间充质干细胞治疗对上述病症的疗效。

许多纳入的研究都有局限性，例如样本量小和随访期短。在某些情况下，只有一两个参与者，评估治疗效果具有挑战性。正如作者所描述的，存在一些严重的不良反应甚至死亡，大多数与治疗本身无关。大多数情况下的轻微不良反应是注射部位疼痛或头痛或恶心，这些副作用很轻微且很快消退。如果治疗产生更好的有效率，则报告的这些轻微不良事件可以被认为可以忽略不计。

本系统综述主要探讨MSC治疗的有效性和安全性，但MSC在患者中的最佳给药途径也值得讨论。一些研究表明静脉输注可能与其他给药途径一样有效。其他研究表明，静脉输注可能会减少迁移至中枢神经系统的细胞数量。因此，鞘内给药可能是更有效的递送途径。然而，由于使用鞘内途径的研究数量有限且这些研究的参与者人数较少，在记录足够数量的成功研究和足够的样本量之前，鼓励这种途径将是困难的。

结论

这篇系统综述重点关注对患有AD、ALS、MS、PD、SCI和TBI等致命神经系统疾病的患者进行基于间充质干细胞移植的细胞疗法。根据本系统评价中大多数研究的结果，间充质干细胞移植通常被认为是一种安全且耐受性良好的治疗方法。然而，仍然需要更强有力的结果证据来了解这种疗法的确切功效和效力。为了使这些治疗方法能够考虑用于临床实践并造福数百万患者，未来的研究应侧重于更大规模的临床试验和更长的随访期。

参考资料：Patel GD, Liu L, Li A, Yang Y-H, Shen C-C, Brand-Saberi B and Yang X (2024) Mesenchymal stem cell-based therapies for treating well-studied neurological disorders: a systematic review. Front. Med. 11:1361723. doi: 10.3389/fmed.2024.1361723

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