近十年国内干细胞治疗乙肝的临床研究进展

肝病在我国是大家耳熟能详的疾病，乙肝中又分为大三阳小三阳，其中大三阳的病毒数量高，传染性更强。许多大小三阳患者尝试了许多的治疗方法，但是病情总是反反复复得不到稳定。那么患者应该怎么选择治疗方式？在治疗中应该要注意哪些情况呢？治疗方法和治疗时机怎么判断？及近十年国内干细胞治疗乙肝的临床研究进展如何？本文带大家逐一了解。

乙肝分为大小三阳

大三阳和小三阳是乙肝病毒感染的两种不同的病毒载体状态。乙肝病毒是一种病毒，可导致肝脏感染和炎症。当乙肝病毒进入人体后，人体免疫系统会产生特定的抗体来抵御病毒。根据这些抗体的存在与否，可以将乙肝病毒感染分为大三阳和小三阳两种状态。

大三阳指的是患者血液中同时存在HBsAg（乙肝表面抗原）、HBeAg（乙肝e抗原）和HBV-DNA（乙肝病毒DNA）的状态。这意味着病毒活跃性高，传染性强，同时也意味着患者肝脏受到病毒的侵害程度较严重，可能需要治疗。

小三阳指的是患者血液中存在HBsAg和HBV-DNA，但不存在HBeAg的状态。这种情况下，病毒活跃性较低，传染性相对较弱，但仍然存在肝脏受损的风险。在这种情况下，患者需要密切监测，以确保病情不会恶化。

总的来说，无论是大三阳还是小三阳，都需要及时进行医学检查和治疗，以避免病情恶化。

大三阳、小三阳的临床症状？

大三阳的临床症状

·  患者可能会出现乏力、食欲不振、恶心、呕吐、肝区疼痛等症状；

·  患者的皮肤和眼白可能变黄（黄疸）；

·  患者的肝功能检查异常，如血清ALT和AST升高等。

小三阳的临床症状

·  患者通常没有明显的症状，但可能会感到乏力、食欲不振等非特异性症状；

·  患者的肝功能检查也可能出现轻度异常。

大三阳和小三阳的临床症状类似，但严重程度不同。

需要注意的是，乙肝病毒感染并不总是出现症状，特别是在早期阶段，患者可能没有任何不适，但仍会对肝脏造成损害。

得了乙肝该如何应对？

选对乙肝治疗方案

许多大三阳的患者在体检时检查出大三阳后就很焦急，不知道怎么治疗才好。乙肝大三阳的治疗方法主要为抗病毒治疗、调节免疫力、改善肝功能等，需要结合患者的身体情况来决定治疗方案。有效抵抗乙肝病毒是能否治好大三阳最关键的一点，我们一定要结合自身情况选择合适的治疗方法，这样在治疗过程中才能事半功倍。

把握治疗时机是关键

当确诊自己患上乙肝大三阳时，有部分患者觉得反正治不好，索性放弃了治疗，这种想法是非常错误的。许多患者在没有搞清楚自己的大三阳处于什么阶段之前，就盲目地进行治疗，这样是对身体不负责任的表现，很容易造成治疗效果不明显，反而给家庭加重了负担，所以选择在什么时机治疗是非常关键的。

1、对于病毒复制活跃的患者，应首选抗病毒药物治疗。对于已经出现肝功能损害或肝纤维化的患者，建议选择强效的抗病毒药物进行治疗。

2、对于慢性乙肝肝炎患者，可以根据肝功能、病毒活动性和肝纤维化程度等因素，选择干扰素类或免疫抑制剂治疗。干扰素类药物适用于肝功能损害轻、病毒活动性低、肝纤维化程度轻的患者，而免疫抑制剂适用于肝功能损害重、病毒活动性高、肝纤维化程度重的患者。

3、对于需要进行手术治疗的患者，如肝功能衰竭、肝细胞癌等，建议进行肝移植手术。有些携带者不用治疗

处于免疫耐受期的乙肝携带者，其体内的乙肝病毒比较安分，不会招惹肝细胞，两者可以和平相处，一般不会导致明显的肝功能受损。所以暂时不需要抗病毒治疗。

如果没有发病，肝功能正常，肝脏病理组织检查没有炎症表现，就说明是乙肝病毒的携带者，不管大三阳、小三阳，都不需要治疗，但是一定要定期去医院做检查。

为什么感染乙肝病毒难以治疗

主要原因如下：

1、嗜肝性

病毒侵入细胞，通常通过细胞膜的受体进入。乙型肝炎病毒特别喜欢肝细胞，因为肝细胞有胆汁酸受体，乙型肝炎病毒通过受体秘密潜入肝细胞，所以肝脏很容易成为HBV新家。

2、DNA的特殊结构

当病毒来到肝细胞膜时，找到可入侵的受体，然后外壳蛋白HBsAg(病毒表面抗原) 去掉。进入肝细胞，直接进入细胞核；病毒到达目标后，取下内衣壳，病毒DNA带着自己的DNA聚合酶像助手一起进入肝细胞核。此时，乙肝病毒DNA，就会在DNA在聚合酶的作用下，有两种可能性：

 ①补齐一条链，形成两个闭环的共价DNA，称cccDNA，乙肝病毒的主要生存方式是结构非常稳定；

②制造病毒外壳（HBsAg）的那一段DNA，直接插队到我们的肝细胞DNA中间，整合在一起。病毒就这样，躲在肝细胞核里，不断让肝细胞帮它复制后代。

干细胞干预治疗乙肝的原理

干细胞治疗乙肝的原理是通过将干细胞移植到患者体内，修复肝脏损伤，增强免疫力，从而达到治疗乙肝的目的。

干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的潜能，能够分化为肝细胞、胰岛细胞、造血细胞等多种细胞类型。在治疗乙肝中，干细胞可以分化为肝细胞，替代受损的肝细胞，修复肝脏损伤，提高肝脏功能。

此外，干细胞还能够通过分泌细胞因子和生长因子，促进肝脏再生和修复，增强免疫力，抑制病毒复制和炎症反应，从而改善病情。

干细胞治疗乙肝机制

目前常规的乙肝治疗是抑制乙肝病毒的复制，减少炎症和坏死，从而延缓疾病的进展，但很难从根本上清除病毒，人们急需寻找到新的抗击病毒性肝炎的治疗方式。

间充质干细胞(MSCs)由于其分化潜能、免疫调节特性和旁分泌释放作用而被认为是一种值得人们关注的的治疗肝病的选择。近年来，间充质干细胞在肝脏疾病中的应用引起了广泛关注。

间充质干细胞治疗肝病的机制

1、分化为功能性肝细胞：干细胞分化为肝细胞是干细胞用于肝病治疗的理论支撑，干细胞向具有功能性肝细胞分化的潜能已经得到研究证实。

2、免疫调节：干细胞的免疫调节特性会对肝病产生有利影响，如调节炎症反应中T细胞、B细胞等免疫细胞的活化增殖。

3、抗纤维化 ：干细胞通过间接或直接细胞接触抑制肝星状细胞的活化增殖，减少胶原蛋白的沉积，阻止肝纤维化进一步发展为肝硬化。

干细胞具有自我更新复制和增殖能力，并有多向分化潜能，进入人体后会自动分化成各种细胞，从而对各系统出现异常的细胞进行全面修复和更新，使人体内部各脏器的亚健康得到改善并恢复健康。

近十年国内干细胞治疗乙肝的临床研究进展

2012年，中国人民解放军总医院军医进修学院联合中国人民解放军第302医院肝病生物治疗研究中心在齐鲁护理杂志发表了《人脐带间充质干细胞治疗对乙肝肝硬化患者生命质量的影响》的文章。

目的：探讨人脐带间充质干细胞(UC-MSC)治疗对乙肝肝硬化患者生命质量的影响。

方法：将乙肝肝硬化患者44例随机分为对照组和治疗组各22例，对照组给予常规治疗,治疗组在此基础上给予UC-MSC治疗，疗程3个月。应用健康状况调查问卷(SF-36量表)分别在治疗前、治疗后12周进行自评量表式调查。

结果：治疗后两组患者的生命质量均有所提高,但治疗组优于对照组(P<0.05);治疗组除社会功能(SF)、情感职能(RE)、精神健康(MH)3个维度外,其余维度得分均高于对照组(P<0.05)。

结论：乙肝肝硬化患者生命质量差,而UC-MSC治疗能有效改善患者的临床症状,有助于提高患者生命质量。

2013年，中山大学附属第三医院在中山大学学报(医学科学版)期刊杂志刊发了一篇《异体骨髓间充质干细胞治疗不同时相慢加急性乙肝肝衰竭患者的疗效》的文章。综述表明在慢加急性乙肝肝衰竭疾病平台期进行异体骨髓干细胞移植可以提高患者的生存率。 

2014年，驻马店市中心医院感染性疾病科在医药论坛杂志发表了一篇《脐血干细胞治疗失代偿期乙肝肝硬化的疗效》的论文，该综述表明经肝固有动脉进行脐血干细胞移植治疗失代偿期乙肝肝硬化安全可行,值得临床推广使用。

2015年，安徽医科大学附属省立医院感染病科，中山大学附属第三医院感染性疾病科，广东省肝脏疾病研究重点实验室三家机构在热带医学杂志发表了一篇《人脐带间充质干细胞治疗慢加急性乙肝肝衰竭的安全性及临床效果》的文章，该综述表明脐带血间充质干细胞治疗慢加急性乙肝肝衰竭具有良好的安全性，能改善短期内患者的肝功能、凝血功能等客观指标，提高生活质量。 

2016年，哈励逊国际和平医院消化内科在《中华细胞与干细胞杂志(电子版)》发表了一篇脐带血干细胞对慢乙肝失代偿期肝硬化的临床疗效的文章，该综述表明经肝动脉注入脐带血干细胞治疗慢乙肝肝硬化近期有效。

2017年，郑州大学附属医院南阳市中心医院在山东医药期刊杂志发表了一篇《自体干细胞移植在乙型肝炎肝硬化治疗中的应用》的文章，该综述表明应用自体干细胞移植治疗乙型肝炎肝硬化可缓解临床症状，改善免疫功能,降低外周血炎性因子水平，改善肝脏功能及疾病预后。

2018年，河南省人民医院消化内科在医药论坛杂志发表了一篇《脐带间充质干细胞治疗慢乙肝肝硬化长期疗效分析》的文章，该文章表明人脐带间充质干细胞治疗慢乙肝肝功能失代偿期患者能改善患者临床症状、肝脏合成功能、降低Child-Pugh评分，且具有良好的安全性,具有良好的临床应用前景。 

2019年，福建医科大学在中国知网发表了一篇《间充质干细胞治疗乙肝肝硬化1例诊疗体会及文献复习》的文章，该文章表明晚期肝硬化病情进行性进展，内科保守治疗欠佳,死亡率高。间充质干细胞治疗肝硬化患者相对安全有效。帮助肝硬化患者选择适宜的移植时期、移植剂量及次数、移植途径,对治疗预后有重要作用。该例肝硬化患者经间充质干细胞治疗短期效果显著，但因肝硬化晚期、肝功能欠佳并且存在体质弱及反复感染等情况,长期效果及二次间充质干细胞治疗欠佳。 

2021年，王福生院士团队在《国际肝病学杂志》发表的研究结果（预印本）显示，间充质干细胞显著改善了失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。

王福生院士曾在接受医师报采访时表示：

• 对于严重的肝脏疾病，特别是慢加急性肝衰竭，由于死亡率非常高，除肝移植外，目前尚无有效的治疗方法。
• 数年前，我们曾开展应用间充质干细胞治疗慢加急性肝衰竭，结果显示提高了早、中期患者的生存率，促进了部分患者康复。
• 肝硬化患者，如得到及时、合理的个体化治疗（包括生物治疗），可使患者疾病进展得到一定程度的缓解，甚至可能得到逆转。

在本次随机对照研究，共有219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者参加，其中对照组111人，治疗组108人。随访时间达到了75个月。治疗组每间隔4周输注脐带干细胞，共3次。同时，两组都接受常规治疗，并接受随访。

结果发现，经干细胞输注治疗，一方面减轻了患者肝脏炎症，另一方面改善了肝脏功能。再利用Landmark分析发现在13个月至75个月的随访期间，脐带干细胞治疗组的总生存率明显高于对照组。

总之，本次研究和大量相关研究证实：脐带间充质干细胞治疗肝硬化既是安全且可耐受的，也可以改善代偿性肝硬化患者的生存率，有望在临床上推广应用，成为治疗代偿性肝硬化的新型治疗策略。

2023年，四川省211工程院校电子科技大学发表了一篇《多模态超声参数在干细胞治疗肝硬化疗效中的初步研究》的文献综述。

该综述表明脐带间充质干细胞治疗能够改善失代偿期肝硬化患者的凝血功能、降低血清肝纤维化指标，并改善肝组织炎症及坏死情况；同时，脐带间充质干细胞治疗对于改善失代偿期肝硬化患者肝脏硬度值有一定作用。然而，本研究表明在移植后24周内，尚未发现脐带间充干细胞对于失代偿肝硬化患者血流动力学的显著疗效。 

国内干细胞治疗肝脏疾病临床转化进展

截止目前，国内已经有8个与肝脏疾病相关的干细胞临床研究项目通过备案，其中一些备案机构已经开始临床招募。

1、武汉大学中南医院《人UC-MSC治疗乙型病毒性肝炎肝硬化失代偿期的临床研究 》

2、中南大学湘雅医院《人脐带MSC治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究 》

3、武汉大学人民医院《人脐带源MSC治疗乙型病毒性肝炎肝硬化(代偿期)随机双盲对照临床研究 》

4、兰州大学第一医院《脐带MSC对乙肝肝硬化失代偿期患者肝再生作用的临床研究》

5、浙江大学医学院附属第一医院 《 宫血干细胞治疗肝功能衰竭的临床研究》

6、 树兰(杭州)医院《宫血干细胞治疗乙型肝炎后肝硬化失代偿期的临床研究 》

7、海南省人民医院《宫血干细胞治疗酒精性肝硬化失代偿期的临床研究 》

8、四川省人民医院《脐带间充质干细胞移植治疗乙肝后终末期肝硬化的单中心、前瞻性临床研究》 

总结

随着再生医学和干细胞技术的发展，人类肝脏再生取得了很大的研究进展。相信未来，无论是肝炎还是需要肝移植治疗的重症肝病，都会迎来更好的治疗局面，造福更多的肝病患者。

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