间充质干细胞治疗缺血性中风的临床试验：系统回顾

脑血管意外，也称为中风，是社会永久性残疾的主要原因，带来巨大的社会经济和医疗保健成本。它们可能是由缺血性因素或出血引起的，其中缺血性中风在人群中最常见。对患有这种疾病的患者的治疗是有限的，并且主要集中在急性期治疗。

近年来，细胞疗法有所增加，利用干细胞来减轻或消除这种疾病引起的后果。间充质干细胞（MSC）由于其低抗原性和分化成各种人体组织（例如脂肪形成、软骨形成和成骨组织）的能力，在神经系统病理学中具有巨大的治疗潜力。

近日，国际期刊杂志《Regenerative Therapy》发表了一篇间充质干细胞疗法治疗缺血性中风试验中的系统回顾，本研究利用“临床试验验”和“Pubmed”数据库进行文献综述，总结了所有正在进行的利用间充质干细胞治疗缺血性中风的临床试验。

介绍

脑血管意外 (CVA)，通常称为中风，是一种影响大脑并可能造成毁灭性后果的严重疾病。当大脑部分血液供应由于血管阻塞（缺血性中风）或血管破裂（出血性中风）而中断时，就会发生这种情况。在这两种情况下，血流减少或中断都会因缺氧和营养缺乏而导致脑损伤。缺血性中风在人群中最为常见，约占所有中风的85%，而出血性中风不太常见，但死亡率明显较高。

• 预计到2030年，与缺血性中风相关的费用将达到2.4067亿美元。中风是造成永久性残疾的主要原因，也是发达国家成年人口的第二大死因。由于人口老龄化，中风发病率预计不会下降；相反，预计它会随着时间的推移而增加，从而带来更大的社会经济和健康挑战。

相关的风险因素具有高度异质性，可分为可改变因素和不可改变因素。高血压是最相关的可改变因素，而年龄是导致个体易患该疾病的主要不可改变因素。此外，男性和中风家族史已被证明会增加风险。中风症状可能因受影响的大脑区域而异，但通常包括面部、手臂或腿部突然虚弱或麻木、意识模糊、说话或理解语言困难、视力问题、头晕、失去平衡或协调以及严重头痛。

早期诊断和立即治疗对于最大程度地减少脑损伤和改善预后至关重要。治疗方案可能包括使用药物溶解血栓（在缺血性中风的情况下）或控制血压和预防出血（在出血性中风的情况下）。康复也是康复过程的一个重要方面，帮助患者恢复失去的能力并适应中风造成的限制。

不幸的是，目前的治疗方法并不能完全缓解由此产生的后遗症，因此需要进行广泛的研究工作来开发针对该疾病的新疗法。改进动物模型、采用新技术和实施创新治疗势在必行。

由于先进的疗法，间充质干细胞在神经医学中具有巨大的再生治疗潜力，因此在治疗神经系统的各种疾病和损伤方面具有重要意义。

什么是缺血性中风

缺血性中风，也称为缺血性脑血管意外，是一种急性脑血管疾病，是由于脑动脉阻塞导致大脑血液供应中断，导致该区域缺氧和营养缺乏而发生的。这种阻塞可能是由血凝块或动脉狭窄导致的血流减少引起的。它可以突然出现并导致多种症状，包括身体一侧无力或瘫痪、说话或理解语言困难、视力问题、头晕和失去平衡。

目前缺血性中风的治疗主要针对疾病的急性期，旨在尽快实现组织再灌注，以尽量减少脑损伤。这可以通过服用溶解血栓的溶栓药物或通过血管内手术（例如血栓切除术）（涉及机械血栓去除）来实现。急性期过后，患者进入慢性期，有效治疗显着减少，康复是为这些患者提供部分显着改善的治疗方法之一。

搜索策略：为评估间充质干细胞在缺血性中风治疗中的应用，已开展或正在开展多项临床试验。

本综述概述了http://clinicaltrial.gov和https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov（访问日期：2023年7月31日）上记录的研究，旨在找出所有报道使用间充质干细胞治疗脑梗塞的文章。小儿患者和两年以上未更新数据的试验被排除在外。目前，我们已确定了14项相关临床试验（表1），并将从中总结出合并方案。

临床试验编号	患者人数	MSC来源	自体/同种异体	行政途径	观察结果	阶段	地点	剂量	地位	参考
NCT01678534	19	脂肪组织	同种异体	静脉	不	急性	可测量的神经焦点	一剂1×106/kg	已完成 1 篇出版物	[15]
NCT04811651	预计200	脐带	同种异体	静脉	不	急性	前部脑梗塞	一剂100×106	招聘	[16]
NCT05697718	18	脐带	同种异体	静脉	不	急性	前部脑梗塞	三个研究组，单剂量5×107/10×107/20×107	招募完成	[17]
NCT05292625	预计 48	脐带	同种异体	静脉/鞘内	不	急性	没有提到	每组间隔3个月注射2剂1.5×106/kg	招聘	[18]
NCT05850208	预计 60	骨髓	自体	静脉	不	亚急性、慢性及后遗症期，时间≤3年	大脑中动脉	两剂1×106/kg	招聘	[19]
NCT04097652	预计9	脐带	同种异体	静脉	不	急性	皮质梗塞	剂量递增（高、中、低）	招聘	[20]
NCT04280003	预计 30	脂肪组织	同种异体	静脉	不	急性	大脑中动脉区域非腔隙性梗死	一剂1×106/kg	招聘	[21]
NCT02605707	20	骨髓	自体	静脉	三个研究组：间充质干细胞、内皮祖细胞和对照组	急性	大脑中动脉	三个研究组：间充质干细胞、内皮祖细胞和对照组。MSC和内皮祖细胞组间隔一周接受两次2.5×106/kg剂量。 |	已完成 3 篇出版物	[22]
NCT04590118	预计 60	没有提到	同种异体	静脉	不	慢性的	没有提到	三个研究组，单剂量0.5×106、1×106、2×106	招聘	[23]
NCT05008588	预计 15	脐带	同种异体	鼻内（条件培养基）/实质内 MSC	条件培养基	急性	没有提到	三个研究组：CM和 MSC组合、MSC 和对照组。CM和MSC联合组连续3天3cc条件培养基并实质内移植20×106MSC。MSCs组单剂量20×106 。对照组接受标准治疗。	招聘	[24]
NCT04093336	预计120	脐带	同种异体	静脉	不	急性	大脑中动脉	一剂2×106/kg	招聘	[25]
NCT04434768	预计 14	脐带	同种异体	静脉内/动脉内	不	急性	单侧大脑中动脉	一种静脉内剂量或一种静脉内剂量随后低或高动脉内输注。	招聘	[26]
NCT00875654	31	骨髓	自体	静脉	不	急性	右颈动脉或左颈动脉	三个研究组：对照组、一剂100×106MSCs静脉注射组和一剂300×106MSCs静脉注射组	已完成 2 篇出版物	[27]
NCT01297413	38	骨髓	同种异体	静脉	不	慢性的	没有提到	剂量递增。患者接受的剂量为0.5×106-1×106/kg	已完成 1 篇出版物	[28]

结果

01脑梗塞定位

关于中风的部位，在所研究的临床试验中发现了相当大的异质性。最主要的部位是大脑中动脉（MCA）区域，这与文献记载的最易发生缺血性中风的区域一致。在所研究的14项临床试验中，有5项将治疗范围限制在这一区域。两项试验侧重于大脑前动脉区域，一项侧重于颈动脉，另一项侧重于大脑实质区域。值得注意的是，有五项临床试验并没有限定纳入患者的特定中风区域。

02急性期/慢性期

对临床试验进行分析后发现，几乎所有的临床试验（14项已确定试验中的13项）都只针对中风的一个阶段进行治疗。只有一项临床试验没有限制治疗的疾病阶段，但将时间范围限制在发现中风后的三年内。在13项仅针对某一疾病阶段的试验中，有11项试验以疾病急性期的治疗为中心。只有2项临床试验适用于中风的慢性期。

03获取间充质干细胞的来源

在现有的14项治疗缺血性中风的临床试验中，有7项利用从脐带获取的间充质干细胞对患者进行治疗。第二大间充质干细胞来源是骨髓，14项临床试验中有4项采用了骨髓间充质干细胞。在已确定的14项试验中，只有2项试验使用了来自脂肪组织的间充质干细胞。值得注意的是，有一项试验没有说明获取间充质干细胞的来源。

04自体/异体

间充质干细胞的一个特点是抗原负荷低，尤其是HLA-II分子。由于这一特点，间充质干细胞已成为治疗各种病症的一种越来越广泛的选择。在对14项正在进行的临床试验进行分析后，我们发现有11项临床试验侧重于使用异体间充质干细胞进行治疗，而有3项临床试验在其描述中采用了自体治疗方案。

05给药途径

在所研究的试验中，超过78%的试验选择静脉注射途径作为治疗患者的最合适方案。与局部给药途径（如在一项临床试验中发现的肾实质内给药途径）相比，这种途径在技术上更为简单。值得注意的是，有两项临床试验采用了双重给药方式，分别将静脉注射途径与鞘内或动脉内途径相结合。在这两项试验中，静脉注射途径仍然是研究的一部分。

06剂量

关于给药剂量和给药方案，所研究的各项试验在给药剂量和间充质干细胞数量上都存在差异。就剂量数量而言，14项临床试验中有10项在试验方案中规定了单剂量。其余3项试验在方案中采用了双剂量方案。此外，还有一些试验根据患者的体重来调整细胞数量，半数研究试验（14项中的7项）采用了这一标准。其余7项试验中，有5项试验采用固定剂量而不考虑患者体重。其余两项试验没有明确规定研究中的确切用量或遵循的标准。

07疗效

综述研究探讨了不同疗法对缺血性中风患者的疗效。

在NCT01678534试验中，中风后2周内静脉注射同种异体脂肪组织间充质干细胞（MSCs）并未显示出神经功能或相关残疾的显著差异，尽管该结果有望帮助确定未来研究的标准。

在NCT02605707研究中，使用内皮祖细胞（EPCs）治疗可在48个月的研究中持续改善患者的神经功能和生活质量。

在NCT00875654试验中，间充质干细胞疗法在改善运动功能方面效果显著，尤其是在中风严重程度初期的患者中，但在总体评估指标中未观察到差异。

最后，在NCT01297413研究中，静脉注射间充质干细胞疗法对有明显功能障碍的患者有潜在的功能益处，但还需要进一步的对照研究来证实这些发现。总之，这些结果支持对这些疗法进行持续研究，以改善中风患者的预后。

08不良事件

在所研究的14项临床试验中，只有4项完成了研究，其余的仍在招募阶段。对这四项已完成的试验结果进行分析后得出的结论是，治疗耐受性非常高，显示了极佳的安全性。

只有一项临床试验（NCT01297413）报告了109例严重不良事件（38例患者参与试验），性质各异，如感染、血管紊乱或疼痛综合征，其中只有2例与研究治疗直接相关。对这两起事件都进行了监测，确认患者已完全康复，没有进一步的安全问题。这表明在不同临床试验中评估的治疗方法具有良好的安全性。

讨论

临床试验是旨在评估新疗法或疗法在人类中的安全性和有效性的研究。已经进行或正在进行多项临床试验来评估间充质干细胞（MSC）在治疗缺血性中风中的应用。

使用间充质干细胞治疗急性期中风一直是研究的主题，并已被证明具有多种益处。

• 第一，间充质干细胞具有神经保护特性，这意味着它们可以帮助保护和保存中风期间受损的脑细胞。这些细胞可以调节炎症反应并减少受影响大脑区域的细胞死亡。据观察，间充质干细胞可以促进急性中风动物模型中的细胞存活并刺激脑组织再生。

• 第二，间充质干细胞具有调节中风后大脑炎症反应的能力。它们可以分泌抗炎分子并减少促炎分子的产生，从而减少过度炎症引起的脑损伤。这些抗炎作用可以帮助限制脑损伤的范围并改善临床结果。

• 第三，间充质干细胞治疗中风的另一个有益能力是刺激神经发生，这有助于中风后受损脑组织的修复和再生。所有这些发现都与当前的临床试验相一致，除了两项针对疾病慢性期的试验外，其余试验旨在治疗疾病的急性期。

优先考虑中风急性期的治疗强调了及时提供可用于患者治疗的细胞的重要性。

• 急性缺血性中风的同种异体间充质干细胞治疗优于自体治疗，因为自体治疗需要时间进行细胞处理。如前所述，使用同种异体间充质干细胞可以在缺血性中风的急性期更快地获得治疗。这可能至关重要，因为早期干预对于改善临床结果至关重要。
• 此外，与自体细胞相比，同种异体间充质干细胞已被证明具有更强的调节免疫反应和减少炎症的能力。这是由于同种异体细胞中表达的特定分子能够更有效地与免疫系统相互作用。
• 同种异体间充质干细胞还可以通过分泌细胞因子、生长因子等旁分泌因子发挥治疗作用。这些因子可以促进细胞存活，减少细胞凋亡，并刺激新血管的形成，有利于受损脑组织的恢复。

这些使它们在中风治疗中得到广泛应用和有用的间充质干细胞特征可能会根据其来源而有所不同。

• 在所审查的临床试验中，最常用的MSC来源是脐带。这种来源有几个好处，其中最重要的一个是干细胞丰富，有助于获得足够数量的干细胞用于治疗应用。此外，其收集过程对于捐赠者和接受者来说都是安全且非侵入性的。间充质干细胞的另一个广泛使用的来源是骨髓，主要是因为它易于收集、加工，并且将其用作治疗药物时不存在伦理问题。

设计临床试验时要考虑的另一个关键因素是间充质干细胞的给药剂量，无论其来源如何。

• 细胞疗法涉及使用活细胞或其产品来治疗疾病或损伤。细胞治疗药物的指定剂量旨在实现治疗特定疾病或损伤的最大效果。
• 剂量不正确可能会导致治疗反应不足或无反应，从而对有效性和治疗结果产生负面影响。施用正确的剂量对于患者安全也至关重要。
• 剂量不足可能无法提供所需的治疗效果，而剂量过多则可能导致严重的副作用，例如不良免疫反应或全身毒性。
• 遵守指定的剂量可以最大限度地减少不良反应的风险并最大限度地提高患者的安全。评估适当的剂量还可以实现可用资源的最佳利用。细胞疗法可能成本高昂，而且在某些情况下，细胞的可用性可能有限。使用正确的剂量可确保最大程度地利用可用细胞，防止浪费并确保每位患者的有效使用。

目前的临床试验在调整给药剂量方面表现出多种变化。观察了基于患者体重的剂量试验和方案中固定剂量的试验。尽管大多数研究仅提出单次剂量，但对患者施用的剂量数量也存在差异。值得注意的是，大量试验中都存在剂量递增的情况。

正如优化剂量是必要的一样，需要评估最合适的治疗给药途径。

• 临床试验涉及通过多种途径施用间充质干细胞，其中静脉途径因其主要优势而成为最常见的途径。这种给药允许细胞通过血流循环并到达身体的不同部位，促进它们到达需要再生或治疗的组织和器官。此外，它是一种非侵入性手术，可以降低并发症的风险和患者的恢复时间，从而降低与侵入性干预相关的感染风险。

除了安全性之外，治疗效果也是临床试验中需要考虑的重要参数。疗效评估不仅为临床实践决策提供科学依据，为每位患者选择最合适的治疗方案，而且为开发新疗法提供有价值的数据，推动医学研究的进步。此外，该评估还确定了需要更多资源分配以扩大研究的领域，从而有助于提高医疗保健质量和患者福祉。随着临床试验结果的进步，预计患有这种疾病的患者将有新的治疗选择。

结论

总之，使用间充质干细胞治疗缺血性中风的临床试验显示出希望，但在这种疗法被视为标准治疗之前还需要进一步的研究。

中风后最初几天或几周内的治疗对于改善患者预后至关重要。使用间充质干细胞治疗缺血性中风是一个活跃且有前途的研究领域，需要进一步的研究来确定最佳剂量、最佳给药途径和适当的患者选择。

临床试验中强调优先考虑参与者的安全和评估治疗效果，突显了它们在提高医学研究的完整性和患者护理质量方面发挥的不可或缺的作用。

参考资料：https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.03.026.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320424000580)

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