摘要：自闭症谱系障碍（ASD）是一种不可治愈的神经系统疾病，其特征是行为和神经解剖学异常，通常与其他神经系统疾病同时发生，包括焦虑、抑郁和强迫症。目前正在研究干细胞疗法，以减轻ASD患者常见的行为倾向。

什么是自闭症谱系障碍？

自闭症谱系障碍（ASD）是一个术语，用来描述一系列复杂的、异质性的神经发育障碍，其特征是早发和两个主要领域的核心特征：社会交流和受限的、重复的感觉-运动行为。

精神障碍的诊断和统计手册，第五版（DSM-5）识别自闭症的五个类别：社会交流和社会互动，限制，重复的行为和兴趣，症状出现在早期发展，症状导致临床功能障碍和缺乏更好的解释由智力残疾或全球发育迟缓。

ASD患者倾向于目前或通过历史呈现社会互惠、非语言沟通、发展、维持和理解关系的困难，以及刻板重复行为、坚持相同、过敏或低敏感和高度限制、固定利益的可能性。除了典型的症状外，ASD患者还有其他注意缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁、焦虑和癫痫、免疫系统减弱、免疫系统功能障碍和神经炎症（表1）。

先前的研究也表明，大多数ASD患者存在神经解剖学异常，这将他们与神经典型个体区分开来。这些因素包括产前额叶皮质的过度生长、体积的区域特异性变化、白质或灰质的改变以及区域之间的长期连接。ASD的发育开始于胚胎早期阶段，导致大脑发育、神经元组织和细胞繁殖和分化的破坏，进而导致神经迁移、神经元异常成熟、神经网络功能下降、突触发生并发症、层状组织紊乱和神经炎症(图1)。

ASD通常在儿童早期通过行为分析进行诊断。自闭症谱系障碍是一种流行的疾病，影响着全球近1-5%的人口，但其病因和发病机制仍是相当未知的。目前，还没有已知的治疗方法，也没有美国食品和药物管理局批准的直接治疗ASD的药物。替代治疗方案包括帮助控制症状的疗法，包括行为和教育干预、音乐和艺术疗法、营养疗法和针对常见并发疾病症状的药物治疗，如焦虑和抑郁。

近年来，研究人员一直在讨论利用干细胞疗法来改善与ASD相关的神经解剖学异常的行为表现，最终提高生活质量的可能性。

什么是干细胞？

干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，被誉为“万能细胞”。以下是关于干细胞的详细解释：

1. 干细胞的定义和特性：
   • 干细胞（Stem Cell）又称“种子细胞”，具有无限或永生的自我更新能力，能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞。
   • 干细胞的特点包括自我更新、无限增殖及多向分化潜能。
2. 干细胞的分类：
   • 干细胞按照发育潜能，可分为全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞三大类。
   • 根据所处的发育阶段，可分为胚胎干细胞和成体干细胞两大类。
3. 干细胞的应用：
   • 干细胞可用于临床细胞移植治疗各种疾病和构建人工组织或器官。
   • 适合的疾病包括组织坏死性疾病如缺血引起的心肌坏死，退行性病变如帕金森综合征，自体免疫性疾病如风湿性关节炎、糖尿病、骨关节疾病等。
   • 目前大部分研究仍处于临床试验阶段，但造血干细胞移植治疗血液系统疾病已成为常规操作。
4. 干细胞的来源：
   • 干细胞不仅存在于胚胎，而且存在于成人体内，可以从脐血、脐带、胎盘、骨髓、脂肪、血液等组织中分离出相应的干细胞。

干细胞的研究和应用为现代医学提供了新的治疗可能性，尤其是在疾病治疗和器官移植领域。随着研究的深入和技术的进步，干细胞治疗有望为更多疾病提供有效的治疗方法。

盘点干细胞疗法在治疗多个自闭症患者中的临床案例

对于具有复杂的病理生理学的神经发育疾病的干细胞疗法，如自闭症谱系障碍。由于其不可治愈的状态和缺乏USFDA批准的药物治疗，目前正在研究多种干细胞疗法用于治疗ASD的临床和动物试验（表2）。

干细胞治疗自闭症的动物试验研究

动物模型目前在研究干细胞治疗ASD表型表现的潜力方面发挥着重要作用。

Segal-Gavish和他的团队进行的一项研究利用BTBR小鼠模型来研究间充质干细胞（MSCs）在治疗自闭症中的潜力。间充质干细胞因其在损伤组织再生中的旁分泌作用而成为本研究的主要重点。

本研究的结果是，间充质干细胞治疗成功地减少了重复行为，如挖掘和自我梳理，降低了认知刚性，改善了整体社会行为（图3）。

除了动物模型研究，利用干细胞治疗自闭症的研究已经进行了有希望的研究。

临床案例一：胚胎干细胞治疗3例自闭症的临床研究

一项由DrGretaShroff主要关注于使用胚胎干细胞来增加3名先前诊断为ASD的儿童患者的大脑血液灌注，以改善与ASD相关的行为异常，包括精细运动、沟通和社交技能。

本研究的第一个患者病例是一个三岁男孩，表现为行为异常，如很少或没有眼神接触，注意力持续时间低，很少或没有社交互动，低功能独立性，反复拍动手，不能清晰或准确地说话。除了ASD的行为表现外，患者还表现为其大脑额叶和颞叶区域的灌注不足。患者接受了三次胚胎干细胞治疗。

在第一轮ESC治疗后，患者在眼神交流、说话、社交和拍手等行为上都有所改善。在4个月后的第二次治疗后，患者在眼神接触、言语、社交互动和功能独立性方面都有了额外的改善。如图6所示。脑部扫描显示左侧小脑和大脑灌注不足。在第三次也是最后一次ESC治疗疗程后，患者在几乎所有关注的领域都表现出改善，主要是在眼神接触、注意力、重复行为、独立性和社会互动/意识方面(图4)。

本研究的第二例患者是一名10岁男孩，表现为言语和行走能力受损、低智商、低注意力、认知障碍、感觉感知受损和强迫症。他的脑部侧侧扫描显示左侧小脑区严重灌注不足(图5)。在接受4次ESC治疗后，患者的认知能力、沟通能力、协调运动能力、免疫系统能力均有所改善，小脑区灌注明显减少。

本研究的第三例患者是一名4岁的男孩，表现为精细运动技能和沟通能力受损、反复拍手行为、攻击性和言语发育迟缓。此外，该患者还表现为脑额叶和颞叶以及小脑区的中度低灌注。在接受了与前两名患者相同的四次ESC治疗后，该患者的社交技能有了显著改善，包括眼神接触、言语和运动技能(图6)。

临床案例二：脐带血干细胞治疗自闭症的临床研究

Dawson及其同事进行的另一项研究调查了脐带血来源的干细胞治疗对儿童ASD症状的影响。我们假设，这些干细胞治疗将通过减轻脑内的炎症过程来帮助ASD症状。在这项研究中，25名年龄在2-6岁之间，确诊的自闭症儿童和一个合格的自体脐带血单位参与了研究。

在干预前、6个月后和12个月后分别进行了通过一系列行为和功能测试进行的初步基线评估。在这个实验中，参与者被给予一剂1-5×10⁷TNCC/kg的自体脐带血静脉注射2至30分钟，然后静脉输液30分钟至1小时。在注射后，通过父母报告的测量、临床评估和客观的眼球注视跟踪测量，观察到行为的显著改善。

父母报告的措施主要关注社会化、沟通和适应行为。在输注后的前6个月内发现这些区域有统计学意义的改善，并在输注后的12个月保持稳定。

特别是，非语言智商得分较高的参与者与社交能力和适应行为的改善呈正相关（26）。临床措施侧重于评估ASD核心症状的严重程度。注射后6个月，36.4%的参与者被评为“大大改善”，13.6%的参与者被评为“非常改善”的。

其他的临床测量集中于口头单词与视觉图片匹配的能力，显示57%的参与者在基线和6个月之间有改善，68%的患者在输注后6个月和12个月之间有改善。最后，利用计算机化的眼球注视跟踪评估来观察被非社会刺激包围的各种社会刺激的注意和眼球运动。结果显示，注射干细胞后，对社会刺激的参与度增加了20%。

临床案例三：自体骨髓干细胞移植治疗自闭症的临床研究

Nguyen Thanh及其同事进行的一项类似研究检查了自体骨髓细胞移植与教育干预在两年内对诊断为ASD的儿童的使用情况。

在这项实验中，30名年龄在30岁至37岁之间、儿童自闭症评定量表（CARS）评分为37分的参与者被选择接受两次鞘内单核细胞输注。单核细胞最初通过髂前嵴穿刺收集，通过Ficoll梯度离心分离，并鞘内输注在5mL混合生理盐水的溶液中。

患者接受了首次输注，随后根据早期启动丹佛模型手册进行了为期八周的教育干预，然后在首次输注六个月后接受了第二次输注。在基线时定期进行临床检查，然后在初次移植后6个月、12个月和18个月进行。

显示出近4个点的下降，并且各种行为症状显示出改善（图7）。治疗后18个月内，社交互动从37%增加到97%，眼神交流从23%增加到93%，表达语言从47%增加到93%；重复行为从53%减少到43%。此外，还观察到通过Vineland自适应行为量表第二版（VABS-II）测量的沟通、日常生活技能和社会化方面的改善。

Lv及其同事进行了另一项研究，使用人脐血单核细胞（CBMNCs）和脐带来源的间充质干细胞（UCMSC）的联合干细胞治疗移植治疗自闭症儿童。本实验招募了37名年龄在3岁至12岁之间的参与者，他们根据DSM-5被诊断为ASD，并且CARS评分为30分或以上。

参与者被随机分为三组：接受康复治疗的对照组、仅接受CBMNC移植和康复治疗的CBMNC组，以及接受CBMNC移植、UCMSC移植和康复疗法组合的最终组合组。

移植后24周，通过CARS、临床全球印象量表和异常行为检查表的结果，CBMNC和组合组的视觉、情绪和智力反应、身体使用、非语言交流、活动水平、对恐惧或紧张的适应、多动、刻板行为模式、社交退缩和不当言语都有所改善。

结论

过去几年在动物模型和临床试验中的研究工作表明，使用干细胞疗法治疗以前被认为无法治愈的疾病和病症有可能取得巨大成功。

基于目前专注于自闭症谱系障碍的实验结果，间充质干细胞、单核干细胞在脐带中的应用血液和胚胎干细胞在治疗自闭症患者行为异常方面显示出巨大的潜力。

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参考文献：Citation: Gallicchio VS, et al. The Useof Stem Cell Therapy in theTreatment of Autism SpectrumDisorder. J Reg Med Biol Res.2023;4(1):1-12.

https://doi.org/10.46889/JRMBR.2023.4105

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